Uno Studio di Fase III su HRS-4642 in Combinazione con AG (Nab-paclitaxel e Gemcitabina) come Terapia di Conversione per il Carcinoma Pancreatico Localmente Avanzato

Criteri di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei a questo studio:

1. Età ≥18 anni e ≤75 anni, indipendentemente dal genere.
2. Adenocarcinoma duttale pancreatico confermato istologicamente o citologicamente.

3. Malattia localmente avanzata confermata radiologicamente, definita come:

   1. Nessuna metastasi a distanza.
   2. Tumori della testa/processo uncinato del pancreas: Contatto del tumore con l'arteria mesenterica superiore (SMA) >180°.
   3. Tumori del corpo/coda del pancreas: Contatto del tumore con la SMA o l'arteria celiaca >180°; o contatto con l'arteria celiaca con invasione aortica; o invasione tumorale dei rami digiunali della SMA.
   4. Incapacità di ricostruire in sicurezza la vena porta-vena mesenterica superiore a causa di invasione tumorale, occlusione venosa o coinvolgimento esteso dei rami digiunali della vena mesenterica superiore.
4. Mutazione KRAS G12D confermata da istologia tissutale o test del sangue periferico.
5. Punteggio dello stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
6. Nessuna precedente terapia antitumorale (inclusa radioterapia, chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia).
7. Almeno una lesione misurabile radiologicamente secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) versione 1.1.
8. Se è presente ostruzione biliare, deve essere stata risolta prima dell'ingresso nello studio e il tempo di sopravvivenza atteso è >3 mesi.
9. Consenso informato scritto firmato ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura correlata allo studio.

10. Funzione d'organo adeguata che soddisfa i seguenti criteri (senza trattamento correttivo con componenti ematiche o fattori di crescita entro 14 giorni prima della prima dose), con risultati dei test completati entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio:

    1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.
    2. Conteggio dei globuli bianchi (WBC) ≥3,0 × 10^9/L.
    3. Piastrine ≥100 × 10^9/L.
    4. Emoglobina >9 g/dL.
    5. Albumina ≥3,0 g/dL.
    6. Bilirubina totale ≤1,5 × limite superiore del normale (ULN).
    7. Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5 × ULN.
    8. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN.
    9. Creatinina sierica ≤1,5 × ULN o clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min.
    10. Elettrocardiogramma: Intervallo QTcF ≤450 msec per i maschi e ≤470 msec per le femmine.
11. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima della prima dose e non devono essere in allattamento. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti maschi con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio (a seconda di quale sia successiva). Una donna è considerata non in età fertile se in postmenopausa da almeno 1 anno, o sterilizzata chirurgicamente (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

Criteri di esclusione:

I partecipanti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

1. Presenza di ipertensione portale o trasformazione cavernosa della vena porta; coinvolgimento tumorale del tratto gastrointestinale che causa sanguinamento gastrointestinale; tumore che porta a fistola intra-addominale o ascesso; coinvolgimento tumorale dell'arteria celiaca o dell'arteria mesenterica superiore (SMA) con coinvolgimento significativo della parete vascolare (aspetto tarlato).
2. Diagnosi di neoplasie maligne diverse dal cancro del pancreas entro 5 anni prima della prima dose (esclusi carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose e/o carcinoma in situ trattati radicalmente).
3. Storia di malattia autoimmune attiva che richiede terapia sistemica (ad es., agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. La terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata terapia sistemica.
4. Uso attuale di terapia corticosteroidica sistemica (esclusi corticosteroidi topici, inalati, nasali o intra-articolari) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio. Nota: È consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente).
5. Storia nota di trapianto di organo allogenico (eccetto trapianto di cornea) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
6. Storia di allergia o ipersensibilità considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore.
7. Presenza di pancreatite acuta o cronica clinicamente significativa.
8. Storia di abuso di droghe, alcolismo cronico o malattie infettive come l'AIDS (cioè, anticorpi HIV-1/2 positivi).
9. Epatite B attiva non controllata (definita come HBsAg positivo con livello di HBV-DNA superiore al limite superiore del normale nel laboratorio locale). Nota: I partecipanti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri possono essere arruolati: 1) Carica virale dell'HBV <10.000 copie/mL (2.000 UI/mL) prima della prima dose, e il partecipante dovrebbe ricevere terapia anti-HBV durante tutto il periodo di trattamento con il farmaco dello studio per prevenire la riattivazione; 2) I partecipanti che sono anti-HBc positivi, HBsAg negativi, anti-HBs negativi e con carica virale dell'HBV negativa non richiedono terapia anti-HV profilattica ma richiedono un monitoraggio ravvicinato per la riattivazione.
10. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) (anticorpi HCV positivi e livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento).
11. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose dello studio o necessità prevista di un vaccino vivo attenuato durante il periodo di trattamento dello studio. Nota: È consentita la somministrazione del vaccino antinfluenzale stagionale inattivato entro 28 giorni prima della prima dose; tuttavia, non sono consentiti vaccini antinfluenzali intranasali vivi attenuati.
12. Chirurgia maggiore (diversa da biopsia diagnostica) entro 28 giorni prima della prima dose; chirurgia traumatica minore (biopsia, endoscopia e drenaggio) entro 7 giorni prima della prima dose; presenza di ferite non guarite, fratture non trattate.

13. Presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, ad esempio:

    1. ECG a riposo che mostra anomalie significative non controllate nel ritmo, conduzione o morfologia, come blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale.
    2. Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica di classe New York Heart Association (NYHA) ≥II.
    3. Storia di qualsiasi evento trombotico, embolico o ischemico arterioso entro 6 mesi prima dell'arruolamento, come infarto miocardico, angina instabile, ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio.
    4. Pressione sanguigna scarsamente controllata (sistolica >150 mmHg o diastolica >100 mmHg).
    5. Storia di malattia polmonare interstiziale non infettiva che richiede terapia con glucocorticoidi entro 1 anno prima della prima dose, o attuale malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
    6. Tubercolosi attiva.
    7. Infezione attiva o non controllata che richiede terapia sistemica.
    8. Diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale o ostruzione gastrointestinale.
    9. Malattia epatica come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica.
    10. Colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) >3,4 mmol/L o ipertrigliceridemia grave (>5,7 mmol/L).
    11. Ecografia carotidea che mostra stenosi ≥50% o presenza di due o più placche caratteristiche ad alto rischio.
14. Storia di infezione grave entro 28 giorni prima della prima dose, inclusa ma non limitata a complicanze infettive che richiedono ospedalizzazione, batteriemia o polmonite grave; o infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa terapeutici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio. I partecipanti che ricevono antibiotici profilattici (ad es., per la prevenzione di infezioni del tratto urinario) possono essere arruolati.
15. Qualsiasi storia, evidenza di malattia, trattamento o valore di laboratorio anormale che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con i risultati della sperimentazione, impedire al partecipante di completare lo studio, indicare scarsa compliance o porre potenziali rischi rendendo il partecipante inadatto alla partecipazione allo studio.