Une étude de phase III du HRS-4642 combiné au AG (Nab-paclitaxel et Gemcitabine) en tant que thérapie de conversion pour le cancer du pancréas localement avancé

Critères d'inclusion :

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à cette étude :

1. Âge ≥18 ans et ≤75 ans, quel que soit le sexe.
2. Adénocarcinome canalaire pancréatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.

3. Maladie localement avancée confirmée radiologiquement, définie comme :

   1. Aucune métastase à distance.
   2. Tumeurs de la tête du pancréas/processus unciné : Contact tumoral avec l'artère mésentérique supérieure (AMS) >180°.
   3. Tumeurs du corps/queue du pancréas : Contact tumoral avec l'AMS ou l'artère cœliaque >180° ; ou contact avec l'artère cœliaque avec envahissement aortique ; ou envahissement tumoral des branches jéjunales de l'AMS.
   4. Impossibilité de reconstruire en toute sécurité la veine porte-veine mésentérique supérieure en raison d'un envahissement tumoral, d'une occlusion veineuse ou d'une atteinte étendue des branches jéjunales de la veine mésentérique supérieure.
4. Mutation KRAS G12D confirmée par histologie tissulaire ou test sanguin périphérique.
5. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Aucun traitement antitumoral antérieur (y compris radiothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée ou immunothérapie).
7. Au moins une lésion mesurable radiologiquement selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
8. En cas d'obstruction biliaire, celle-ci doit avoir été soulagée avant l'entrée dans l'étude, et la durée de vie attendue est >3 mois.
9. Consentement éclairé écrit signé obtenu avant toute procédure liée à l'étude.

10. Fonction organique adéquate répondant aux critères suivants (sans traitement correctif avec composants sanguins ou facteurs de croissance dans les 14 jours précédant la première dose), avec résultats de tests réalisés dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude :

    1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.
    2. Numération des globules blancs (WBC) ≥3,0 × 10^9/L.
    3. Plaquettes ≥100 × 10^9/L.
    4. Hémoglobine >9 g/dL.
    5. Albumine ≥3,0 g/dL.
    6. Bilirubine totale ≤1,5 × limite supérieure de la normale (ULN).
    7. Temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle activée ≤1,5 × ULN.
    8. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5 × ULN.
    9. Créatinine sérique ≤1,5 × ULN ou clairance de la créatinine (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min.
    10. Électrocardiogramme : Intervalle QTcF ≤450 msec pour les hommes et ≤470 msec pour les femmes.
11. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose et ne doivent pas allaiter. Les participantes en âge de procréer et les participants masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace dès la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament de l'étude (selon la dernière échéance). Une femme est considérée comme n'étant pas en âge de procréer si elle est ménopausée depuis au moins 1 an, ou stérilisée chirurgicalement (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

Critères d'exclusion :

Les participants seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Présence d'hypertension portale ou de transformation caverneuse de la veine porte ; atteinte tumorale du tractus gastro-intestinal provoquant un saignement gastro-intestinal ; tumeur entraînant une fistule ou un abcès intra-abdominal ; enveloppement tumoral de l'artère cœliaque ou de l'artère mésentérique supérieure (AMS) avec atteinte significative de la paroi vasculaire (aspect mité).
2. Diagnostic de malignités autres que le cancer du pancréas dans les 5 ans précédant la première dose (à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde et/ou du carcinome in situ traités radicalement).
3. Antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou remplacement physiologique par corticostéroïdes pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique.
4. Utilisation actuelle d'un traitement par corticostéroïdes systémiques (à l'exclusion des corticostéroïdes topiques, inhalés, nasaux ou intra-articulaires) ou de toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l'étude. Remarque : L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent) est autorisée.
5. Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique (sauf transplantation de cornée) ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
6. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur.
7. Présence d'une pancréatite aiguë ou chronique cliniquement significative.
8. Antécédents de toxicomanie, d'alcoolisme chronique ou de maladies infectieuses telles que le SIDA (c'est-à-dire séropositivité pour les anticorps anti-VIH-1/2).
9. Hépatite B active non contrôlée (définie comme HBsAg positif avec un niveau d'ADN du VHB supérieur à la limite supérieure de la normale au laboratoire local). Remarque : Les participants atteints d'hépatite B répondant aux critères suivants peuvent être inclus : 1) Charge virale du VHB <10 000 copies/mL (2 000 UI/mL) avant la première dose, et le participant doit recevoir un traitement anti-VHB pendant toute la durée du traitement par le médicament de l'étude pour prévenir la réactivation ; 2) Les participants anti-HBc positifs, HBsAg négatifs, anti-HBs négatifs et avec charge virale du VHB négative ne nécessitent pas de traitement prophylactique anti-VHB mais nécessitent une surveillance étroite pour la réactivation.
10. Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) (anticorps anti-VHC positif et niveau d'ARN du VHC supérieur à la limite inférieure de détection).
11. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude ou besoin anticipé d'un vaccin vivant atténué pendant la période de traitement de l'étude. Remarque : L'administration d'un vaccin antigrippal saisonnier inactivé dans les 28 jours précédant la première dose est autorisée ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux vivants atténués ne sont pas autorisés.
12. Chirurgie majeure (autre qu'une biopsie diagnostique) dans les 28 jours précédant la première dose ; chirurgie traumatique mineure (biopsie, endoscopie et drainage) dans les 7 jours précédant la première dose ; présence de plaies non cicatrisées, de fractures non traitées.

13. Présence de toute maladie systémique grave ou non contrôlée, par exemple :

    1. ECG au repos montrant des anomalies significatives non contrôlées du rythme, de la conduction ou de la morphologie, telles qu'un bloc de branche gauche complet, un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ou plus, une arythmie ventriculaire ou une fibrillation auriculaire.
    2. Angor instable, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque chronique de classe ≥II selon la New York Heart Association (NYHA).
    3. Antécédents d'événement thrombotique, embolique ou ischémique artériel dans les 6 mois précédant l'inclusion, tel qu'un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire.
    4. Tension artérielle mal contrôlée (systolique >150 mmHg ou diastolique >100 mmHg).
    5. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle non infectieuse nécessitant un traitement par glucocorticoïdes dans l'année précédant la première dose, ou maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active actuelle.
    6. Tuberculose active.
    7. Infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement systémique.
    8. Diverticulite cliniquement active, abcès intra-abdominal ou obstruction gastro-intestinale.
    9. Maladie hépatique telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée, hépatite aiguë ou chronique active.
    10. Cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) >3,4 mmol/L ou hypertriglycéridémie sévère (>5,7 mmol/L).
    11. Échographie carotidienne montrant une sténose ≥50 % ou la présence de deux plaques caractéristiques à haut risque ou plus.
14. Antécédents d'infection sévère dans les 28 jours précédant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, des complications infectieuses nécessitant une hospitalisation, une bactériémie ou une pneumonie sévère ; ou infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux thérapeutiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Les participants recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention des infections urinaires) peuvent être inclus.
15. Tout antécédent, signe de maladie, traitement ou valeur de laboratoire anormale qui, selon le jugement de l'investigateur, pourrait interférer avec les résultats de l'essai, empêcher le participant de terminer l'étude, indiquer une mauvaise observance ou présenter des risques potentiels rendant le participant inadapté à la participation à l'étude.