Un estudio de fase III de HRS-4642 combinado con AG (Nab-paclitaxel y Gemcitabina) como terapia de conversión para el cáncer de páncreas localmente avanzado

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para este estudio:

1. Edad ≥18 años y ≤75 años, independientemente del género.
2. Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado histológica o citológicamente.

3. Enfermedad localmente avanzada confirmada radiológicamente, definida como:

   1. Sin metástasis a distancia.
   2. Tumores de cabeza pancreática/proceso uncinado: Contacto tumoral con la arteria mesentérica superior (AMS) >180°.
   3. Tumores de cuerpo/cola pancreática: Contacto tumoral con la AMS o la arteria celíaca >180°; o contacto con la arteria celíaca con invasión aórtica; o invasión tumoral de las ramas yeyunales de la AMS.
   4. Incapacidad para reconstruir de forma segura la vena porta-vena mesentérica superior debido a invasión tumoral, oclusión venosa o afectación extensa de las ramas yeyunales de la vena mesentérica superior.
4. Mutación KRAS G12D confirmada por histología tisular o análisis de sangre periférica.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Sin terapia antitumoral previa (incluyendo radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia).
7. Al menos una lesión radiológicamente medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.
8. Si hay obstrucción biliar, debe haberse resuelto antes de la entrada al estudio, y el tiempo de supervivencia esperado es >3 meses.
9. Consentimiento informado por escrito firmado obtenido antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

10. Función orgánica adecuada que cumpla los siguientes criterios (sin tratamiento correctivo con componentes sanguíneos o factores de crecimiento en los 14 días previos a la primera dosis), con resultados de pruebas completados dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.5 × 10^9/L.
    2. Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥3.0 × 10^9/L.
    3. Plaquetas ≥100 × 10^9/L.
    4. Hemoglobina >9 g/dL.
    5. Albúmina ≥3.0 g/dL.
    6. Bilirrubina total ≤1.5 × límite superior de normalidad (LSN).
    7. Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1.5 × LSN.
    8. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 × LSN.
    9. Creatinina sérica ≤1.5 × LSN o aclaramiento de creatinina (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min.
    10. Electrocardiograma: Intervalo QTcF ≤450 mseg para hombres y ≤470 mseg para mujeres.
11. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días antes de la primera dosis y no deben estar lactando. Las participantes femeninas en edad fértil y los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben acordar usar anticoncepción efectiva desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio (lo que ocurra más tarde). Una mujer se considera no en edad fértil si está posmenopáusica durante al menos 1 año, o esterilizada quirúrgicamente (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

Criterios de exclusión:

Los participantes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Presencia de hipertensión portal o transformación cavernosa de la vena porta; afectación tumoral del tracto gastrointestinal que cause sangrado gastrointestinal; tumor que conduzca a fístula o absceso intraabdominal; envolvimiento tumoral de la arteria celíaca o arteria mesentérica superior (AMS) con afectación significativa de la pared vascular (apariencia apolillada).
2. Diagnóstico de neoplasias malignas distintas al cáncer de páncreas dentro de los 5 años previos a la primera dosis (excluyendo carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas y/o carcinoma in situ tratados radicalmente).
3. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica (p. ej., agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera terapia sistémica.
4. Uso actual de terapia con corticosteroides sistémicos (excluyendo corticosteroides tópicos, inhalados, nasales o intraarticulares) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del estudio. Nota: Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente).
5. Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico (excepto trasplante de córnea) o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
6. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad considerada clínicamente significativa por el investigador.
7. Presencia de pancreatitis aguda o crónica clínicamente significativa.
8. Antecedentes de abuso de drogas, alcoholismo crónico o enfermedades infecciosas como SIDA (es decir, positivo para anticuerpos VIH-1/2).
9. Hepatitis B activa no controlada (definida como HBsAg positivo con nivel de ADN-VHB por encima del límite superior de normalidad en el laboratorio local). Nota: Los participantes con hepatitis B que cumplan los siguientes criterios pueden ser incluidos: 1) Carga viral del VHB <10,000 copias/mL (2,000 UI/mL) antes de la primera dosis, y el participante debe recibir terapia anti-VHB durante todo el período de tratamiento con el fármaco del estudio para prevenir la reactivación; 2) Los participantes que sean anti-HBc positivo, HBsAg negativo, anti-HBs negativo y con carga viral del VHB negativa no requieren terapia anti-VHB profiláctica pero requieren monitorización estrecha para reactivación.
10. Infección activa por virus de la hepatitis C (VHC) (anticuerpo contra VHC positivo y nivel de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).
11. Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 28 días previos a la primera dosis del estudio o necesidad anticipada de una vacuna atenuada viva durante el período de tratamiento del estudio. Nota: Se permite la administración de vacuna antigripal estacional inactivada dentro de los 28 días previos a la primera dosis; sin embargo, no se permiten vacunas antigripales intranasales atenuadas vivas.
12. Cirugía mayor (distinta de biopsia diagnóstica) dentro de los 28 días previos a la primera dosis; cirugía traumática menor (biopsia, endoscopia y drenaje) dentro de los 7 días previos a la primera dosis; presencia de heridas no cicatrizadas, fracturas no tratadas.

13. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, por ejemplo:

    1. ECG en reposo que muestre anomalías significativas no controladas en el ritmo, conducción o morfología, como bloqueo de rama izquierda completo, bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, arritmia ventricular o fibrilación auricular.
    2. Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica de clase de la New York Heart Association (NYHA) ≥II.
    3. Antecedentes de cualquier evento trombótico, embólico o isquémico arterial dentro de los 6 meses previos a la inclusión, como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
    4. Presión arterial mal controlada (sistólica >150 mmHg o diastólica >100 mmHg).
    5. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa que requiera terapia con glucocorticoides dentro de 1 año previo a la primera dosis, o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa actual.
    6. Tuberculosis activa.
    7. Infección activa o no controlada que requiera terapia sistémica.
    8. Diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal.
    9. Enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica.
    10. Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) >3.4 mmol/L o hipertrigliceridemia grave (>5.7 mmol/L).
    11. Ecografía carotídea que muestre estenosis ≥50% o la presencia de dos o más placas características de alto riesgo.
14. Antecedentes de infección grave dentro de los 28 días previos a la primera dosis, incluyendo pero no limitado a complicaciones de infección que requieran hospitalización, bacteriemia o neumonía grave; o infección activa que requiera antibióticos intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio. Los participantes que reciban antibióticos profilácticos (p. ej., para prevención de infección del tracto urinario) pueden ser incluidos.
15. Cualquier antecedente, evidencia de enfermedad, tratamiento o valor de laboratorio anormal que, en el juicio del investigador, pueda interferir con los resultados del ensayo, impedir que el participante complete el estudio, indique mala adherencia o plantee riesgos potenciales que hagan que el participante no sea adecuado para la participación en el estudio.