Een fase III-studie van HRS-4642 gecombineerd met AG (Nab-paclitaxel en Gemcitabine) als conversietherapie voor lokaal gevorderde alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deze studie:

1. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar, ongeacht geslacht.
2. Histologisch of cytologisch bevestigd pancreatisch ductaal adenocarcinoom.

3. Radiologisch bevestigd lokaal gevorderde ziekte, gedefinieerd als:

   1. Geen uitzaaiingen op afstand.
   2. Tumoren in de pancreaskop/uncinatus: Tumorcontact met de arteria mesenterica superior (SMA) >180°.
   3. Tumoren in het pancreascorpus/staart: Tumorcontact met de SMA of arteria coeliaca >180°; of contact met de arteria coeliaca met aortainvasie; of tumorinvasie van de jejunale takken van de SMA.
   4. Onmogelijkheid om de vena portae-vena mesenterica superior veilig te reconstrueren vanwege tumorinvasie, veneuze occlusie of uitgebreide betrokkenheid van de jejunale takken van de vena mesenterica superior.
4. KRAS G12D-mutatie bevestigd door weefselhistologie of perifeer bloedonderzoek.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0 of 1.
6. Geen eerdere antitumorbehandeling (inclusief radiotherapie, chemotherapie, doelgerichte therapie of immunotherapie).
7. Ten minste één radiologisch meetbare laesie volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
8. Indien galwegobstructie aanwezig is, moet deze vóór studie-invoering verlicht zijn en de verwachte overlevingstijd is >3 maanden.
9. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen vóór het uitvoeren van enige studiegerelateerde procedures.

10. Voldoende orgaanfunctie die voldoet aan de volgende criteria (zonder correctieve behandeling met bloedcomponenten of groeifactoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis), met testresultaten voltooid binnen 7 dagen vóór start van de studiebehandeling:

    1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.
    2. Witte bloedcellen (WBC) telling ≥3,0 × 10^9/L.
    3. Bloedplaatjes ≥100 × 10^9/L.
    4. Hemoglobine >9 g/dL.
    5. Albumine ≥3,0 g/dL.
    6. Totaal bilirubine ≤1,5 × bovengrens normaal (ULN).
    7. Protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 × ULN.
    8. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN.
    9. Serumcreatinine ≤1,5 × ULN of creatinineklaring (berekend met Cockcroft-Gault formule) ≥50 mL/min.
    10. Elektrocardiogram: QTcF-interval ≤450 msec voor mannen en ≤470 msec voor vrouwen.
11. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel moeten een negatieve zwangerschapstest in serum hebben binnen 7 dagen vóór de eerste dosis en mogen niet borstvoeding geven. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel en mannelijke deelnemers met partners met vruchtbaarheidspotentieel moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemmingsformulier tot 180 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel (wat later is). Een vrouw wordt beschouwd als niet vruchtbaar als ze minstens 1 jaar postmenopauzaal is, of chirurgisch gesteriliseerd (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

Exclusiecriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van de studie als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Aanwezigheid van portale hypertensie of caverneuze transformatie van de vena portae; tumorbetrokkenheid van het maagdarmkanaal die gastro-intestinale bloedingen veroorzaakt; tumor die leidt tot intra-abdominale fistel of abces; tumoromhulling van de arteria coeliaca of arteria mesenterica superior (SMA) met significante vaatwandbetrokkenheid (motgevreten uiterlijk).
2. Diagnose van maligniteiten anders dan pancreaskanker binnen 5 jaar vóór de eerste dosis (uitgezonderd radicaal behandelde huidbasalecelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en/of carcinoma in situ).
3. Geschiedenis van actieve auto-immuunziekte die systemische therapie vereiste (bijv. ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar vóór de eerste dosis. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als systemische therapie.
4. Huidig gebruik van systemische corticosteroïdtherapie (uitgezonderd topische, geïnhaleerde, nasale of intra-articulaire corticosteroïden) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste studiedosis. Opmerking: Gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (≤10 mg/dag prednison of equivalent) is toegestaan.
5. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie (behalve hoornvliestransplantatie) of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
6. Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd.
7. Aanwezigheid van klinisch significante acute of chronische pancreatitis.
8. Geschiedenis van drugsmisbruik, chronisch alcoholisme of infectieziekten zoals AIDS (d.w.z. HIV-1/2-antilichaam positief).
9. Ongereguleerde actieve hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg positief met HBV-DNA-niveau boven de bovengrens normaal in het lokale laboratorium). Opmerking: Deelnemers met hepatitis B die aan de volgende criteria voldoen, kunnen worden ingesloten: 1) HBV-virale belasting <10.000 kopieën/mL (2.000 IE/mL) vóór de eerste dosis, en de deelnemer moet anti-HBV-therapie ontvangen gedurende de hele studiegeneesmiddelbehandelingsperiode om reactivatie te voorkomen; 2) Deelnemers die anti-HBc positief zijn, HBsAg negatief, anti-HBs negatief en met negatieve HBV-virale belasting vereisen geen profylactische anti-HV-therapie maar vereisen nauwlettende monitoring voor reactivatie.
10. Actieve hepatitis C-virus (HCV)-infectie (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA-niveau boven de ondergrens van detectie).
11. Toediening van een levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór de eerste studiedosis of verwachte behoefte aan een levend verzwakt vaccin tijdens de studiebehandelingsperiode. Opmerking: Toediening van geïnactiveerd seizoensgriepvaccin binnen 28 dagen vóór de eerste dosis is toegestaan; levend verzwakte intranasale griepvaccins zijn echter niet toegestaan.
12. Grote chirurgie (anders dan diagnostische biopsie) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis; kleine traumatische chirurgie (biopsie, endoscopie en drainage) binnen 7 dagen vóór de eerste dosis; aanwezigheid van niet-genezende wonden, onbehandelde fracturen.

13. Aanwezigheid van enige ernstige of ongereguleerde systemische ziekte, bijvoorbeeld:

    1. Rust-ECG toont significante ongereguleerde afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie, zoals volledig linker bundeltakblok, tweede- of hogere graads atrioventriculair blok, ventriculaire aritmie of atriumfibrilleren.
    2. Instabiele angina, congestief hartfalen, chronisch hartfalen van New York Heart Association (NYHA) klasse ≥II.
    3. Geschiedenis van enige arteriële trombotische, embolische of ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór insluiting, zoals myocardinfarct, instabiele angina, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
    4. Slecht gereguleerde bloeddruk (systolisch >150 mmHg of diastolisch >100 mmHg).
    5. Geschiedenis van niet-infectieuze interstitiële longziekte die glucocorticoïdtherapie vereiste binnen 1 jaar vóór de eerste dosis, of huidige klinisch actieve interstitiële longziekte.
    6. Actieve tuberculose.
    7. Actieve of ongereguleerde infectie die systemische therapie vereist.
    8. Klinisch actieve diverticulitis, intra-abdominaal abces of gastro-intestinale obstructie.
    9. Leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte, acute of chronische actieve hepatitis.
    10. Lage-dichtheid lipoproteïne cholesterol (LDL-C) >3,4 mmol/L of ernstige hypertriglyceridemie (>5,7 mmol/L).
    11. Carotis-echografie toont stenose ≥50% of de aanwezigheid van twee of meer hoogrisico karakteristieke plaques.
14. Geschiedenis van ernstige infectie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot infectiecomplicaties die ziekenhuisopname vereisen, bacteriëmie of ernstige longontsteking; of actieve infectie die therapeutische intraveneuze antibiotica vereist binnen 2 weken vóór start studiebehandeling. Deelnemers die profylactische antibiotica ontvangen (bijv. voor urineweginfectiepreventie) kunnen worden ingesloten.
15. Enige geschiedenis, bewijs van ziekte, behandeling of abnormale laboratoriumwaarde die, naar het oordeel van de onderzoeker, de studieresultaten kan verstoren, de deelnemer kan beletten de studie te voltooien, slechte therapietrouw kan aangeven of potentiële risico's kan vormen die de deelnemer ongeschikt maken voor studieparticipatie.