En fase III-studie af HRS-4642 kombineret med AG (Nab-paclitaxel og Gemcitabin) som konverteringsterapi for lokalavanceret bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettigede til denne undersøgelse:

1. Alder ≥18 år og ≤75 år, uanset køn.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet pancreatisk duktalt adenokarcinom.

3. Radiologisk bekræftet lokalt fremskreden sygdom, defineret som:

   1. Ingen fjernmetastaser.
   2. Tumorer i pankreashovedet/processus uncinatus: Tumorkontakt med arteria mesenterica superior (SMA) >180°.
   3. Tumorer i pankreaskroppen/halen: Tumorkontakt med SMA eller truncus coeliacus >180°; eller kontakt med truncus coeliacus med aortainvasion; eller tumorinvasion af de jejunale grene af SMA.
   4. Umulighed at rekonstruere vena portae-vena mesenterica superior sikkert på grund af tumorinvasion, venøs okklusion eller omfattende involvering af de jejunale grene af vena mesenterica superior.
4. KRAS G12D-mutation bekræftet ved vævshistologi eller perifert blodtest.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus score på 0 eller 1.
6. Ingen tidligere antikancerbehandling (herunder stråleterapi, kemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi).
7. Mindst én radiologisk målebar læsion ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
8. Hvis der er galdeobstruktion, skal den være afhjulpet før studiestart, og den forventede overlevelsesperiode er >3 måneder.
9. Underskrevet skriftlig informeret samtykke indhentet før udførelse af nogen undersøgelsesrelaterede procedurer.

10. Tilstrækkelig organfunktion, der opfylder følgende kriterier (uden korrigerende behandling med blodkomponenter eller vækstfaktorer inden for 14 dage før den første dosis), med testresultater afsluttet inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.
    2. Hvidt blodlegeme (WBC)-tal ≥3,0 × 10^9/L.
    3. Blodplader ≥100 × 10^9/L.
    4. Hæmoglobin >9 g/dL.
    5. Albumin ≥3,0 g/dL.
    6. Total bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrænse (ULN).
    7. Prothrombintid og aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5 × ULN.
    8. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN.
    9. Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) ≥50 mL/min.
    10. Elektrokardiogram: QTcF-interval ≤450 msek for mænd og ≤470 msek for kvinder.
11. Kvindelige deltagere med barnalderpotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis og må ikke være ammende. Kvindelige deltagere med barnalderpotentiale og mandlige deltagere med partnere med barnalderpotentiale skal acceptere at bruge effektiv prævention fra tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (hvad der kommer sidst). En kvinde anses ikke for at have barnalderpotentiale, hvis hun har været i overgangsalderen i mindst 1 år, eller er kirurgisk steriliseret (bilateral ovariectomi, bilateral salpingectomi eller hysterektomi).

Eksklusionskriterier:

Deltagere vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Tilstedeværelse af portahypertoni eller kavernøs transformation af vena portae; tumorinvolvering af mave-tarmkanalen, der forårsager mave-tarmblødning; tumor, der fører til intraabdominal fistel eller absces; tumorindkapsling af truncus coeliacus eller arteria mesenterica superior (SMA) med signifikant involvering af karveggen (mølædt udseende).
2. Diagnose af ondartede svulster andre end bugspytkirtelkræft inden for 5 år før den første dosis (undtagen radikalt behandlet hudbasalcellecarcinom, pladecellecarcinom og/eller carcinoma in situ).
3. Historie for aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk terapi (f.eks. sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressiva) inden for 2 år før den første dosis. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk terapi.
4. Nuværende brug af systemisk kortikosteroidbehandling (undtagen topisk, inhaleret, nasal eller intraartikulær kortikosteroidbehandling) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første undersøgelsesdosis. Bemærk: Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider (≤10 mg/dag prednison eller ækvivalent) er tilladt.
5. Kendt historie for allogen organtransplantation (undtagen hornhindetransplantation) eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation.
6. Historie for allergi eller overfølsomhed, der anses for klinisk signifikant af undersøgeren.
7. Tilstedeværelse af klinisk signifikant akut eller kronisk bugspytkirtelbetændelse.
8. Historie for stofmisbrug, kronisk alkoholisme eller infektionssygdomme som AIDS (dvs. HIV-1/2-antistof positiv).
9. Ukontrolleret aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv med HBV-DNA-niveau over den øvre normalgrænse i det lokale laboratorium). Bemærk: Deltagere med hepatitis B, der opfylder følgende kriterier, kan inddrages: 1) HBV-viralmængde <10.000 kopier/mL (2.000 IU/mL) før den første dosis, og deltageren skal modtage anti-HBV-terapi gennem hele undersøgelseslægemiddelbehandlingsperioden for at forhindre reaktivering; 2) Deltagere, der er anti-HBc positive, HBsAg negative, anti-HBs negative og med negativ HBV-viralmængde, kræver ikke profylaktisk anti-HV-terapi, men kræver tæt overvågning for reaktivering.
10. Aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion (HCV-antistof positiv og HCV-RNA-niveau over det nedre detektionsgrænse).
11. Administration af levende svækket vaccine inden for 28 dage før den første undersøgelsesdosis eller forventet behov for levende svækket vaccine under undersøgelsesbehandlingsperioden. Bemærk: Administration af inaktiveret sæsoninfluenzavaccine inden for 28 dage før den første dosis er tilladt; levende svækkede intranasale influenza vacciner er dog ikke tilladt.
12. Større operation (anden end diagnostisk biopsi) inden for 28 dage før den første dosis; mindre traumatisk operation (biopsi, endoskopi og drænage) inden for 7 dage før den første dosis; tilstedeværelse af ikke-helede sår, ubehandlede frakturer.

13. Tilstedeværelse af enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, for eksempel:

    1. Hvile-EKG viser signifikante ukontrollerede abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi, såsom komplet venstre bundgrenblok, atrioventrikulært blok af anden grad eller højere, ventrikulær arytmi eller atrieflimren.
    2. Ustabil angina pectoris, kongestivt hjertesvigt, kronisk hjertesvigt af New York Heart Association (NYHA) klasse ≥II.
    3. Historie for enhver arteriel trombotisk, embolisk eller iskæmisk begivenhed inden for 6 måneder før inddeling, såsom myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller transient iskæmisk anfald.
    4. Dårligt kontrolleret blodtryk (systolisk >150 mmHg eller diastolisk >100 mmHg).
    5. Historie for ikke-infektiøs interstitiel lungesygdom, der krævede glukokortikoidterapi inden for 1 år før den første dosis, eller nuværende klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
    6. Aktiv tuberkulose.
    7. Aktiv eller ukontrolleret infektion, der kræver systemisk terapi.
    8. Klinisk aktiv divertikulitis, intraabdominal absces eller gastrointestinal obstruktion.
    9. Leverlidelse såsom cirrose, dekompenseret leversygdom, akut eller kronisk aktiv hepatitis.
    10. Lavt densitet lipoprotein kolesterol (LDL-C) >3,4 mmol/L eller svær hypertriglyceridemi (>5,7 mmol/L).
    11. Carotisultralyd viser stenose ≥50% eller tilstedeværelse af to eller flere højrisikokarakteristiske plakker.
14. Historie for alvorlig infektion inden for 28 dage før den første dosis, herunder men ikke begrænset til infektionskomplikationer, der kræver indlæggelse, bakteriemi eller svær lungebetændelse; eller aktiv infektion, der kræver terapeutisk intravenøs antibiotikabehandling inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling. Deltagere, der modtager profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af urinvejsinfektion), kan inddrages.
15. Enhver historie, tegn på sygdom, behandling eller abnormt laboratorieværdi, som efter undersøgerens skøn kunne forstyrre forsøgsresultaterne, forhindre deltageren i at fuldføre undersøgelsen, indikere dårlig compliance eller udgøre potentielle risici, der gør deltageren uegnet til at deltage i undersøgelsen.