En fase III-studie av HRS-4642 kombinert med AG (Nab-paclitaxel og Gemcitabin) som konverteringsterapi for lokalt avansert bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

Deltakere må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for denne studien:

1. Alder ≥18 år og ≤75 år, uavhengig av kjønn.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet pankreatisk duktal adenokarcinom.

3. Radiologisk bekreftet lokalt avansert sykdom, definert som:

   1. Ingen fjernmetastaser.
   2. Tumorer i pankreashodet/uncinatusprosessen: Tumorkontakt med arteria mesenterica superior (SMA) >180°.
   3. Tumorer i pankreaskroppen/halen: Tumorkontakt med SMA eller truncus coeliacus >180°; eller kontakt med truncus coeliacus med aorta-invasjon; eller tumorinvasjon av jejunale grener av SMA.
   4. Umulighet å rekonstruere vena portae–vena mesenterica superior på grunn av tumorinvasjon, venøs okklusjon, eller omfattende involvering av jejunale grener av vena mesenterica superior.
4. KRAS G12D-mutasjon bekreftet ved vevshistologi eller perifert blodtest.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0 eller 1.
6. Ingen tidligere antikreftbehandling (inkludert stråleterapi, kjemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi).
7. Minst én radiologisk målbart lesjon i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1.
8. Hvis gallestase er tilstede, må den ha blitt avlastet før studiestart, og forventet overlevelsetid er >3 måneder.
9. Signert skriftlig informert samtykke innhentet før utførelse av studierelaterte prosedyrer.

10. Tilstrekkelig organfunksjon som oppfyller følgende kriterier (uten korrigerende behandling med blodkomponenter eller vekstfaktorer innen 14 dager før første dose), med testresultater fullført innen 7 dager før start av studiebehandling:

    1. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.
    2. Hvitt blodlegemeantall (WBC) ≥3,0 × 10^9/L.
    3. Blodplater ≥100 × 10^9/L.
    4. Hemoglobin >9 g/dL.
    5. Albumin ≥3,0 g/dL.
    6. Totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN).
    7. Protrombin tid og aktivert partiell tromboplastin tid ≤1,5 × ULN.
    8. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN.
    9. Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininklarering (beregnet ved Cockcroft-Gault formel) ≥50 mL/min.
    10. Elektrokardiogram: QTcF-intervall ≤450 ms for menn og ≤470 ms for kvinner.
11. Kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensial må ha negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose og må ikke være ammende. Kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensial og mannlige deltakere med partnere med fruktbarhetspotensial må samtykke i å bruke effektiv prevensjon fra tidspunktet for signering av informert samtykke til 180 dager etter siste dose av studiemidlet (avhengig av hva som kommer sist). En kvinne anses ikke å ha fruktbarhetspotensial hvis postmenopausal i minst 1 år, eller kirurgisk steril (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

Eksklusjonskriterier:

Deltakere vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Tilstedeværelse av portalt hypertensjon eller kavernøs transformasjon av vena portae; tumorinvolvering av gastrointestinalkanalen som forårsaker gastrointestinal blødning; tumor som fører til intraabdominal fistel eller abscess; tumor som omkranser truncus coeliacus eller arteria mesenterica superior (SMA) med betydelig vaskulærveggsinvolvering (møllspist utseende).
2. Diagnose av maligniteter annet enn pankreaskreft innen 5 år før første dose (unntatt radikalt behandlet hud basalcellekarsinom, planocellulært karsinom og/eller carcinoma in situ).
3. Historie med aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk terapi (f.eks. sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressiva) innen 2 år før første dose. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for binyre- eller hypofyseinsuffisiens) anses ikke som systemisk terapi.
4. Nåværende bruk av systemisk kortikosteroidterapi (unntatt topisk, inhalert, nasal eller intraartikulær kortikosteroider) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første studiedose. Merk: Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider (≤10 mg/dag prednison eller ekvivalent) er tillatt.
5. Kjent historie med allogen organtransplantasjon (unntatt hornhinneoverføring) eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
6. Historie med allergi eller overfølsomhet som anses som klinisk signifikant av undersøkeren.
7. Tilstedeværelse av klinisk signifikant akutt eller kronisk pankreatitt.
8. Historie med rusmiddelmisbruk, kronisk alkoholisme eller infeksjonssykdommer som AIDS (dvs. HIV-1/2-antistoff positiv).
9. Ukontrollert aktiv hepatitt B (definert som HBsAg positiv med HBV-DNA-nivå over øvre normalgrense ved lokal laboratorium). Merk: Deltakere med hepatitt B som oppfyller følgende kriterier kan inkluderes: 1) HBV-virusmengde <10 000 kopier/mL (2 000 IE/mL) før første dose, og deltakeren bør motta anti-HBV-terapi gjennom hele studiemiddelbehandlingsperioden for å forhindre reaktivering; 2) Deltakere som er anti-HBc positive, HBsAg negative, anti-HBs negative, og med negativ HBV-virusmengde krever ikke profylaktisk anti-HV-terapi, men krever nøye overvåking for reaktivering.
10. Aktiv hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (HCV-antistoff positiv og HCV-RNA-nivå over nedre deteksjonsgrense).
11. Administrering av levende attenuert vaksine innen 28 dager før første studiedose eller forventet behov for levende attenuert vaksine under studiebehandlingsperioden. Merk: Administrering av inaktivert sesonginfluensavaksine innen 28 dager før første dose er tillatt; imidlertid er levende attenuert nasal influensavaksine ikke tillatt.
12. Stor kirurgi (annet enn diagnostisk biopsi) innen 28 dager før første dose; mindre traumatisk kirurgi (biopsi, endoskopi og drenasje) innen 7 dager før første dose; tilstedeværelse av ikke-helede sår, ubehandlede frakturer.

13. Tilstedeværelse av enhver alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, for eksempel:

    1. Hvile-EKG som viser signifikante ukontrollerte abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi, som komplett venstre grenblokk, atrioventrikulær blokking av grad II eller høyere, ventrikulær arytmi eller atrieflimmer.
    2. Ustabil angina pectoris, kongestiv hjerteinsuffisiens, kronisk hjerteinsuffisiens av New York Heart Association (NYHA) klasse ≥II.
    3. Historie med enhver arteriell trombotisk, embolisk eller iskemisk hendelse innen 6 måneder før inkludering, som hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller transitorisk iskemisk anfall.
    4. Dårlig kontrollert blodtrykk (systolisk >150 mmHg eller diastolisk >100 mmHg).
    5. Historie med ikke-infeksiøs interstitiell lungesykdom som krever glukokortikoidterapi innen 1 år før første dose, eller nåværende klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
    6. Aktiv tuberkulose.
    7. Aktiv eller ukontrollert infeksjon som krever systemisk terapi.
    8. Klinisk aktiv divertikulitt, intraabdominal abscess eller gastrointestinal obstruksjon.
    9. Leverlidelse som cirrose, dekompensert leversykdom, akutt eller kronisk aktiv hepatitt.
    10. Lavdensitet lipoprotein kolesterol (LDL-C) >3,4 mmol/L eller alvorlig hypertriglyseridemi (>5,7 mmol/L).
    11. Carotis ultralyd som viser stenose ≥50% eller tilstedeværelse av to eller flere høytrisikokarakteristiske plakker.
14. Historie med alvorlig infeksjon innen 28 dager før første dose, inkludert men ikke begrenset til infeksjonskomplikasjoner som krever sykehusinnleggelse, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse; eller aktiv infeksjon som krever terapeutisk intravenøs antibiotika innen 2 uker før start av studiebehandling. Deltakere som mottar profylaktisk antibiotika (f.eks. for forebygging av urinveisinfeksjon) kan inkluderes.
15. Enhver historie, bevis for sykdom, behandling eller abnorm laboratorieverdi som, etter undersøkerens skjønn, kan forstyrre forsøksresultatene, hindre deltakeren fra å fullføre studien, indikere dårlig compliance, eller utgjøre potensielle risikoer som gjør deltakeren uskikket for studiedeltakelse.