En fas III-studie av HRS-4642 i kombination med AG (Nab-paclitaxel och Gemcitabin) som konverteringsterapi för lokalt avancerad bukspottkörtelcancer

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till denna studie:

1. Ålder ≥18 år och ≤75 år, oavsett kön.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad pankreatisk duktalt adenokarcinom.

3. Radiologiskt bekräftad lokalt avancerad sjukdom, definierad som:

   1. Ingen fjärrmetastas.
   2. Tumörer i pankreashuvud/uncinatusprocess: Tumörkontakt med arteria mesenterica superior (SMA) >180°.
   3. Tumörer i pankreaskropp/svans: Tumörkontakt med SMA eller truncus coeliacus >180°; eller kontakt med truncus coeliacus med aortainvasion; eller tumörinvasion i jejunala grenar av SMA.
   4. Oförmåga att säkert rekonstruera vena portae–vena mesenterica superior på grund av tumörinvasion, venocklusion eller omfattande involvering av jejunala grenar av vena mesenterica superior.
4. KRAS G12D-mutation bekräftad via vävnadshistologi eller perifert blodtest.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
6. Ingen tidigare antitumörbehandling (inklusive strålbehandling, kemoterapi, målinriktad terapi eller immunterapi).
7. Minst en radiologiskt mätbar lesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
8. Om gallvägsobstruktion finns måste den ha lindrats före studiestart, och förväntad överlevnadstid är >3 månader.
9. Skriftligt informerat samtycke undertecknat före utförande av några studie-relaterade procedurer.

10. Tillräcklig organfunktion som uppfyller följande kriterier (utan korrigerande behandling med blodkomponenter eller tillväxtfaktorer inom 14 dagar före första dosen), med testresultat klara inom 7 dagar före studiestart:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.
    2. Vitt blodkroppstal (WBC) ≥3,0 × 10^9/L.
    3. Trombocyter ≥100 × 10^9/L.
    4. Hemoglobin >9 g/dL.
    5. Albumin ≥3,0 g/dL.
    6. Totalt bilirubin ≤1,5 × övre referensgräns (ULN).
    7. Protrombin- och aktivt partiellt tromboplastintid ≤1,5 × ULN.
    8. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 × ULN.
    9. Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance (beräknad med Cockcroft-Gault-formeln) ≥50 mL/min.
    10. EKG: QTcF-intervall ≤450 ms för män och ≤470 ms för kvinnor.
11. Kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste ha negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före första dosen och får inte amma. Kvinnliga deltagare med barnafödande potential och manliga deltagare med partner med barnafödande potential måste samtycka till effektiv preventivmedelsanvändning från tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke till 180 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet (vilket som inträffar senare). En kvinna anses inte ha barnafödande potential om hon varit postmenopausad i minst 1 år, eller genomgått kirurgisk sterilisering (bilaterala ovariektomi, bilaterala salpingektomi eller hysterektomi).

Exklusionskriterier:

Deltagare kommer att exkluderas från studien om de uppfyller något av följande kriterier:

1. Förekomst av portahypertoni eller kavernös transformation av vena portae; tumörinvolvering av gastrointestinalkanalen som orsakar gastrointestinal blödning; tumör som leder till intraabdominell fistel eller absces; tumöromslutning av truncus coeliacus eller arteria mesenterica superior (SMA) med betydande vägginvolvering (malätet utseende).
2. Diagnos av maligniteter förutom pankreascancer inom 5 år före första dosen (exklusive radikalt behandlad hudbasalcells- och skivepitelcancer och/eller carcinoma in situ).
3. Anamnes på aktiv autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling (t.ex. sjukdomsmodifierande läkemedel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel) inom 2 år före första dosen. Substitutionsbehandling (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidsubstitution för binyre- eller hypofysinsufficiens) anses inte som systemisk behandling.
4. Pågående systemisk kortikosteroidbehandling (exklusive lokal, inhalerad, nasal eller intraartikulär kortikosteroid) eller annan form av immunosuppressiv behandling inom 7 dagar före första studiedosen. Notera: Användning av fysiologiska doser kortikosteroider (≤10 mg/dag prednison eller ekvivalent) är tillåtet.
5. Känd anamnes på allogen organtransplantation (förutom hornhinne-transplantation) eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
6. Anamnes på allergi eller överkänslighet som bedöms kliniskt signifikant av undersökningsledaren.
7. Förekomst av kliniskt signifikant akut eller kronisk pankreatit.
8. Anamnes på drogmissbruk, kronisk alkoholism eller infektionssjukdomar som AIDS (dvs. HIV-1/2-antikropp positiv).
9. Okontrollerad aktiv hepatit B (definierad som HBsAg-positiv med HBV-DNA-nivå över övre referensgräns på lokal laboratorieanalys). Notera: Deltagare med hepatit B som uppfyller följande kriterier kan inkluderas: 1) HBV-virallast <10 000 kopior/mL (2 000 IE/mL) före första dosen, och deltagaren bör få anti-HBV-behandling under hela studieläkemedelsbehandlingsperioden för att förhindra reaktivering; 2) Deltagare som är anti-HBc-positiva, HBsAg-negativa, anti-HBs-negativa och med negativ HBV-virallast kräver inte profylaktisk anti-HV-behandling men kräver nära övervakning för reaktivering.
10. Aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV-antikropp positiv och HCV-RNA-nivå över nedre detektionsgräns).
11. Administration av levande försvagat vaccin inom 28 dagar före första studiedosen eller förväntat behov av levande försvagat vaccin under studiens behandlingsperiod. Notera: Administration av inaktiverat säsongsgrippvaccin inom 28 dagar före första dosen är tillåtet; dock är levande försvagade nasala influensavacciner inte tillåtna.
12. Större kirurgi (förutom diagnostisk biopsi) inom 28 dagar före första dosen; mindre traumatisk kirurgi (biopsi, endoskopi och dränage) inom 7 dagar före första dosen; förekomst av icke-läkta sår, obehandlade frakturer.

13. Förekomst av någon allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, till exempel:

    1. Vilande EKG som visar signifikanta okontrollerade abnormaliteter i rytm, ledning eller morfologi, såsom komplett vänster grenblock, atrioventrikulärt block av grad II eller högre, ventrikulär arytmi eller förmaksflimmer.
    2. Instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt av New York Heart Association (NYHA) klass ≥II.
    3. Anamnes på någon arteriell trombotisk, embolisk eller ischemisk händelse inom 6 månader före inkludering, såsom hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka eller transient ischemisk attack.
    4. Dåligt kontrollerat blodtryck (systoliskt >150 mmHg eller diastoliskt >100 mmHg).
    5. Anamnes på icke-infektiös interstitiell lungsjukdom som krävt glukokortikoidbehandling inom 1 år före första dosen, eller nuvarande kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
    6. Aktiv tuberkulos.
    7. Aktiv eller okontrollerad infektion som kräver systemisk behandling.
    8. Kliniskt aktiv divertikulit, intraabdominell absces eller gastrointestinal obstruktion.
    9. Lever sjukdom såsom cirros, dekompenserad leversjukdom, akut eller kronisk aktiv hepatit.
    10. Lågdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-C) >3,4 mmol/L eller svår hypertriglyceridemi (>5,7 mmol/L).
    11. Carotisultraljud som visar stenos ≥50% eller förekomst av två eller fler högrisk karakteristiska plack.
14. Anamnes på svår infektion inom 28 dagar före första dosen, inklusive men inte begränsat till infektionskomplikationer som krävt sjukhusvård, bakteriemi eller svår pneumoni; eller aktiv infektion som krävt terapeutiska intravenösa antibiotika inom 2 veckor före studiestart. Deltagare som får profylaktiska antibiotika (t.ex. för urinvägsinfektionsprevention) kan inkluderas.
15. Någon anamnes, tecken på sjukdom, behandling eller avvikande laboratorievärde som, i undersökningsledarens bedömning, kan störa studieresultaten, förhindra deltagaren från att slutföra studien, indikera dålig följsamhet, eller utgöra potentiella risker som gör deltagaren olämplig för studie deltagande.