Fáze III studie HRS-4642 v kombinaci s AG (Nab-paclitaxelem a Gemcitabinem) jako konverzní terapie lokálně pokročilého karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro tuto studii:

1. Věk ≥18 let a ≤75 let, bez ohledu na pohlaví.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený duktální adenokarcinom pankreatu.

3. Radiologicky potvrzené lokálně pokročilé onemocnění, definované jako:

   1. Žádné vzdálené metastázy.
   2. Nádory hlavy/uncinátního výběžku pankreatu: Kontakt nádoru s arteria mesenterica superior (SMA) >180°.
   3. Nádory těla/ocasu pankreatu: Kontakt nádoru s SMA nebo truncus coeliacus >180°; nebo kontakt s truncus coeliacus s invazí do aorty; nebo invaze nádoru do jejunálních větví SMA.
   4. Nemožnost bezpečné rekonstrukce vena portae–vena mesenterica superior v důsledku invaze nádoru, okluze žíly nebo rozsáhlého postižení jejunálních větví vena mesenterica superior.
4. Mutace KRAS G12D potvrzená histologickým vyšetřením tkáně nebo testováním periferní krve.
5. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Žádná předchozí protinádorová léčba (včetně radioterapie, chemoterapie, cílené léčby nebo imunoterapie).
7. Alespoň jedna radiologicky měřitelná léze podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1.
8. Pokud je přítomna biliární obstrukce, musí být před vstupem do studie odstraněna a očekávaná doba přežití je >3 měsíce.
9. Podepsaný písemný informovaný souhlas získaný před provedením jakýchkoli procedur souvisejících se studií.

10. Dostatečná funkce orgánů splňující následující kritéria (bez korektivní léčby krevními složkami nebo růstovými faktory do 14 dnů před první dávkou), s výsledky testů dokončenými do 7 dnů před zahájením studijní léčby:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10^9/l.
    2. Počet bílých krvinek (WBC) ≥3,0 × 10^9/l.
    3. Trombocyty ≥100 × 10^9/l.
    4. Hemoglobin >9 g/dl.
    5. Albumin ≥3,0 g/dl.
    6. Celkový bilirubin ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN).
    7. Protrombinový čas a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤1,5 × ULN.
    8. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN.
    9. Koncentrace kreatininu v séru ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥50 ml/min.
    10. Elektrokardiogram: interval QTcF ≤450 ms pro muže a ≤470 ms pro ženy.
11. Účastnice plodného věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou a nesmí kojit. Účastnice plodného věku a mužští účastníci s partnery plodného věku se musí zavázat používat účinnou antikoncepci od podpisu informovaného souhlasu až do 180 dnů po poslední dávce studijního léku (podle toho, co nastane později). Žena je považována za neplodnou, pokud je po menopauze alespoň 1 rok, nebo je chirurgicky sterilizována (oboustranná ooforektomie, oboustranná salpingektomie nebo hysterektomie).

Kritéria pro vyloučení:

Účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Přítomnost portální hypertenze nebo kavernózní transformace vena portae; postižení gastrointestinálního traktu nádorem způsobující gastrointestinální krvácení; nádor vedoucí k nitrobřišní píštěli nebo abscesu; obalení truncus coeliacus nebo arteria mesenterica superior (SMA) nádorem s významným postižením cévní stěny (vzhled jako požer od molů).
2. Diagnóza malignit jiných než karcinom pankreatu do 5 let před první dávkou (kromě radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu a/nebo karcinomu in situ).
3. Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou. Substituční léčba (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za systémovou léčbu.
4. Aktuální užívání systémové kortikosteroidní léčby (kromě topických, inhalačních, nosních nebo intraartikulárních kortikosteroidů) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní léčby do 7 dnů před první studijní dávkou. Poznámka: Je povoleno užívání fyziologických dávek kortikosteroidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent).
5. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
6. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti, kterou vyšetřující lékař považuje za klinicky významnou.
7. Přítomnost klinicky významné akutní nebo chronické pankreatitidy.
8. Anamnéza zneužívání drog, chronického alkoholismu nebo infekčních onemocnění jako AIDS (tj. pozitivita na protilátky HIV-1/2).
9. Nekontrolovaná aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivita HBsAg s hladinou HBV-DNA nad horní hranicí normálu v místní laboratoři). Poznámka: Účastníci s hepatitidou B splňující následující kritéria mohou být zařazeni: 1) virová nálož HBV <10 000 kopií/ml (2 000 IU/ml) před první dávkou a účastník by měl během léčby studijním lékem dostávat anti-HBV terapii, aby se zabránilo reaktivaci; 2) účastníci, kteří jsou anti-HBc pozitivní, HBsAg negativní, anti-HBs negativní a s negativní virovou náloží HBV, nevyžadují profylaktickou anti-HV terapii, ale vyžadují pečlivé sledování kvůli reaktivaci.
10. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) (pozitivita na protilátky HCV a hladina HCV-RNA nad dolní hranicí detekce).
11. Podání živé atenuované vakcíny do 28 dnů před první studijní dávkou nebo předpokládaná potřeba živé atenuované vakcíny během léčebného období studie. Poznámka: Podání inaktivované sezónní chřipkové vakcíny do 28 dnů před první dávkou je povoleno; živé atenuované intranazální chřipkové vakcíny však nejsou povoleny.
12. Velký chirurgický výkon (jiný než diagnostická biopsie) do 28 dnů před první dávkou; menší traumatický chirurgický výkon (biopsie, endoskopie a drenáž) do 7 dnů před první dávkou; přítomnost nehojících se ran, neléčených fraktur.

13. Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, například:

    1. Klidové EKG vykazující významné nekontrolované abnormality rytmu, vedení nebo morfologie, jako je úplný blok levého Tawarova raménka, atrioventrikulární blok druhého nebo vyššího stupně, komorová arytmie nebo fibrilace síní.
    2. Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání třídy New York Heart Association (NYHA) ≥II.
    3. Anamnéza jakékoli arteriální trombotické, embolické nebo ischemické příhody do 6 měsíců před zařazením, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický záchvat.
    4. Špatně kontrolovaný krevní tlak (systolický >150 mmHg nebo diastolický >100 mmHg).
    5. Anamnéza neinfekčního intersticiálního plicního onemocnění vyžadujícího léčbu glukokortikoidy do 1 roku před první dávkou, nebo aktuálně klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění.
    6. Aktivní tuberkulóza.
    7. Aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu.
    8. Klinicky aktivní divertikulitida, nitrobřišní absces nebo gastrointestinální obstrukce.
    9. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida.
    10. Nízkodenzitní lipoprotein cholesterol (LDL-C) >3,4 mmol/l nebo závažná hypertriglyceridemie (>5,7 mmol/l).
    11. Karotidový ultrazvuk vykazující stenózu ≥50 % nebo přítomnost dvou nebo více charakteristických plaků vysokého rizika.
14. Anamnéza závažné infekce do 28 dnů před první dávkou, včetně, ale nejen, infekčních komplikací vyžadujících hospitalizaci, bakteriemie nebo závažné pneumonie; nebo aktivní infekce vyžadující terapeutická intravenózní antibiotika do 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Účastníci užívající profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest) mohou být zařazeni.
15. Jakákoli anamnéza, projevy onemocnění, léčba nebo abnormální laboratorní hodnota, které by podle úsudku vyšetřujícího lékaře mohly ovlivnit výsledky studie, zabránit účastníkovi v dokončení studie, naznačovat špatnou spolupráci, nebo představovat potenciální rizika, která činí účastníka nevhodným pro účast ve studii.