Eine Phase-III-Studie von HRS-4642 in Kombination mit AG (Nab-Paclitaxel und Gemcitabin) als Konversionstherapie für lokal fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie infrage zu kommen:

1. Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes duktales Adenokarzinom des Pankreas.

3. Radiologisch bestätigte lokal fortgeschrittene Erkrankung, definiert als:

   1. Keine Fernmetastasen.
   2. Tumoren des Pankreaskopfes/Processus uncinatus: Tumorberührung mit der Arteria mesenterica superior (SMA) >180°.
   3. Tumoren des Pankreaskörpers/-schwanzes: Tumorberührung mit der SMA oder der Arteria coeliaca >180°; oder Kontakt mit der Arteria coeliaca mit Aorteninvasion; oder Tumorinvasion der Jejunumäste der SMA.
   4. Unmöglichkeit einer sicheren Rekonstruktion der Vena portae–Vena mesenterica superior aufgrund von Tumorinvasion, venöser Okklusion oder ausgedehnter Beteiligung der Jejunumäste der Vena mesenterica superior.
4. KRAS-G12D-Mutation bestätigt durch Gewebehistologie oder peripheren Bluttest.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status-Score von 0 oder 1.
6. Keine vorherige Antitumortherapie (einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, zielgerichteter Therapie oder Immuntherapie).
7. Mindestens eine radiologisch messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
8. Bei Gallengangsobstruktion muss diese vor Studieneintritt beseitigt worden sein, und die erwartete Überlebenszeit beträgt >3 Monate.
9. Vor Durchführung studienbezogener Prozeduren eingeholte schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.

10. Ausreichende Organfunktion gemäß folgenden Kriterien (ohne korrigierende Behandlung mit Blutkomponenten oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis), mit Testergebnissen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.
    2. Leukozytenzahl (WBC) ≥3,0 × 10^9/L.
    3. Thrombozyten ≥100 × 10^9/L.
    4. Hämoglobin >9 g/dL.
    5. Albumin ≥3,0 g/dL.
    6. Gesamtbilirubin ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN).
    7. Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤1,5 × ULN.
    8. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN.
    9. Serumkreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (berechnet mit Cockcroft-Gault-Formel) ≥50 mL/min.
    10. Elektrokardiogramm: QTcF-Intervall ≤450 ms für Männer und ≤470 ms für Frauen.
11. Weibliche Teilnehmer mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen. Weibliche Teilnehmer mit gebärfähigem Potenzial und männliche Teilnehmer mit Partnern mit gebärfähigem Potenzial müssen sich einverstanden erklären, ab Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (je nachdem, was später ist) wirksame Kontrazeption anzuwenden. Eine Frau gilt als nicht gebärfähig, wenn sie seit mindestens 1 Jahr postmenopausal ist oder chirurgisch sterilisiert wurde (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vorliegen von portaler Hypertonie oder kavernöser Transformation der Vena portae; Tumorbeteiligung des Gastrointestinaltrakts mit gastrointestinaler Blutung; Tumor, der zu intraabdominaler Fistel oder Abszess führt; Tumorummantelung der Arteria coeliaca oder Arteria mesenterica superior (SMA) mit signifikanter Gefäßwandbeteiligung (mottenfraßartiges Erscheinungsbild).
2. Diagnose von Malignomen außer Pankreaskrebs innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis (ausgenommen radikal behandelte Hautbasalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome und/oder Carcinoma in situ).
3. Anamnese einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Therapie erforderte (z. B. krankheitsmodifizierende Mittel, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Therapie.
4. Aktuelle Anwendung von systemischer Kortikosteroidtherapie (außer topischer, inhalativer, nasaler oder intraartikulärer Kortikosteroide) oder jeglicher anderen Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studien dosis. Hinweis: Die Verwendung physiologischer Kortikosteroiddosen (≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) ist erlaubt.
5. Bekannte Anamnese einer allogenen Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
6. Anamnese einer Allergie oder Überempfindlichkeit, die vom Prüfer als klinisch signifikant eingestuft wird.
7. Vorliegen einer klinisch signifikanten akuten oder chronischen Pankreatitis.
8. Anamnese von Drogenmissbrauch, chronischem Alkoholismus oder Infektionskrankheiten wie AIDS (d. h. HIV-1/2-Antikörper positiv).
9. Unkontrollierte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg positiv mit HBV-DNA-Spiegel über der oberen Normgrenze im lokalen Labor). Hinweis: Teilnehmer mit Hepatitis B, die folgende Kriterien erfüllen, können eingeschlossen werden: 1) HBV-Viruslast <10.000 Kopien/mL (2.000 IE/mL) vor der ersten Dosis, und der Teilnehmer sollte während der gesamten Studienmedikamentenbehandlungsdauer eine anti-HBV-Therapie erhalten, um Reaktivierung zu verhindern; 2) Teilnehmer, die anti-HBc positiv, HBsAg negativ, anti-HBs negativ und mit negativer HBV-Viruslast sind, benötigen keine prophylaktische anti-HV-Therapie, erfordern jedoch engmaschige Überwachung auf Reaktivierung.
10. Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel über der unteren Nachweisgrenze).
11. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studien dosis oder erwarteter Bedarf an einem Lebendimpfstoff während der Studienbehandlungsdauer. Hinweis: Verabreichung eines inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis ist erlaubt; jedoch sind lebendabgeschwächte nasale Influenza-Impfstoffe nicht erlaubt.
12. Größere Operation (außer diagnostischer Biopsie) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; kleinere traumatische Operationen (Biopsie, Endoskopie und Drainage) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis; Vorliegen von nicht heilenden Wunden, unbehandelten Frakturen.

13. Vorliegen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, zum Beispiel:

    1. Ruhe-EKG zeigt signifikante unkontrollierte Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie, wie kompletter Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block zweiten Grades oder höher, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern.
    2. Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse ≥II.
    3. Anamnese eines arteriellen thrombotischen, embolischen oder ischämischen Ereignisses innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss, wie Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke.
    4. Schlecht kontrollierter Blutdruck (systolisch >150 mmHg oder diastolisch >100 mmHg).
    5. Anamnese einer nicht-infektiösen interstitiellen Lungenerkrankung, die innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis eine Glukokortikoidtherapie erforderte, oder aktuell klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
    6. Aktive Tuberkulose.
    7. Aktive oder unkontrollierte Infektion, die systemische Therapie erfordert.
    8. Klinisch aktive Divertikulitis, intraabdominaler Abszess oder gastrointestinale Obstruktion.
    9. Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, akute oder chronisch aktive Hepatitis.
    10. Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) >3,4 mmol/L oder schwere Hypertriglyceridämie (>5,7 mmol/L).
    11. Karotis-Ultraschall zeigt Stenose ≥50% oder Vorhandensein von zwei oder mehr Hochrisiko-Charakteristikplaques.
14. Anamnese einer schweren Infektion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionskomplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Bakteriämie oder schwere Pneumonie; oder aktive Infektion, die therapeutische intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlungsbeginn erfordert. Teilnehmer, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen), können eingeschlossen werden.
15. Jegliche Anamnese, Evidenz von Erkrankung, Behandlung oder abnormer Laborwert, die nach Einschätzung des Prüfers die Studienergebnisse beeinträchtigen, die Teilnahme am Studienabschluss verhindern, auf schlechte Compliance hinweisen oder potenzielle Risiken darstellen könnten, die den Teilnehmer für die Studienteilnahme ungeeignet machen.