Um Estudo de Fase III do HRS-4642 Combinado com AG (Nab-paclitaxel e Gemcitabina) como Terapia de Conversão para Cancro do Pâncreas Localmente Avançado

Critérios de Inclusão:

Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para este estudo:

1. Idade ≥18 anos e ≤75 anos, independentemente do género.
2. Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado histológica ou citologicamente.

3. Doença localmente avançada confirmada radiologicamente, definida como:

   1. Sem metástases à distância.
   2. Tumores da cabeça/processo uncinado do pâncreas: Contacto tumoral com a artéria mesentérica superior (AMS) >180°.
   3. Tumores do corpo/cauda do pâncreas: Contacto tumoral com a AMS ou artéria celíaca >180°; ou contacto com a artéria celíaca com invasão aórtica; ou invasão tumoral dos ramos jejunais da AMS.
   4. Incapacidade de reconstruir com segurança a veia porta-veia mesentérica superior devido a invasão tumoral, oclusão venosa ou envolvimento extenso dos ramos jejunais da veia mesentérica superior.
4. Mutação KRAS G12D confirmada por histologia de tecido ou teste de sangue periférico.
5. Estado de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0 ou 1.
6. Sem terapêutica antitumoral prévia (incluindo radioterapia, quimioterapia, terapêutica dirigida ou imunoterapia).
7. Pelo menos uma lesão mensurável radiologicamente de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
8. Se estiver presente obstrução biliar, esta deve ter sido aliviada antes da entrada no estudo, e o tempo de sobrevida esperado é >3 meses.
9. Consentimento informado escrito assinado obtido antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados com o estudo.

10. Função orgânica adequada que cumpra os seguintes critérios (sem tratamento corretivo com componentes sanguíneos ou fatores de crescimento nos 14 dias anteriores à primeira dose), com resultados de testes concluídos nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 × 10^9/L.
    2. Contagem de glóbulos brancos (GB) ≥3,0 × 10^9/L.
    3. Plaquetas ≥100 × 10^9/L.
    4. Hemoglobina >9 g/dL.
    5. Albumina ≥3,0 g/dL.
    6. Bilirrubina total ≤1,5 × limite superior do normal (LSN).
    7. Tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 × LSN.
    8. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN.
    9. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min.
    10. Eletrocardiograma: intervalo QTcF ≤450 msec para homens e ≤470 msec para mulheres.
11. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose e não devem estar a amamentar. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar e participantes do sexo masculino com parceiras com potencial de engravidar devem concordar em usar contraceção eficaz desde a assinatura do formulário de consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo (o que ocorrer mais tarde). Uma mulher é considerada sem potencial de engravidar se estiver na menopausa há pelo menos 1 ano, ou esterilizada cirurgicamente (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

Critérios de Exclusão:

Os participantes serão excluídos do estudo se cumprirem algum dos seguintes critérios:

1. Presença de hipertensão portal ou transformação cavernosa da veia porta; envolvimento tumoral do trato gastrointestinal causando hemorragia gastrointestinal; tumor levando a fístula ou abcesso intra-abdominal; envolvimento tumoral da artéria celíaca ou artéria mesentérica superior (AMS) com envolvimento significativo da parede vascular (aparência de traça).
2. Diagnóstico de outras neoplasias malignas além do cancro do pâncreas nos 5 anos anteriores à primeira dose (excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas e/ou carcinoma in situ tratados radicalmente).
3. História de doença autoimune ativa que requer terapia sistémica (ex., agentes modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose. Terapia de substituição (ex., tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada terapia sistémica.
4. Uso atual de terapia com corticosteroides sistémicos (excluindo corticosteroides tópicos, inalados, nasais ou intra-articulares) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do estudo. Nota: É permitido o uso de doses fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente).
5. História conhecida de transplante de órgão alogénico (exceto transplante de córnea) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.
6. História de alergia ou hipersensibilidade considerada clinicamente significativa pelo investigador.
7. Presença de pancreatite aguda ou crónica clinicamente significativa.
8. História de abuso de drogas, alcoolismo crónico ou doenças infecciosas como SIDA (i.e., anticorpo VIH-1/2 positivo).
9. Hepatite B ativa não controlada (definida como HBsAg positivo com nível de ADN-VHB acima do limite superior do normal no laboratório local). Nota: Participantes com hepatite B que cumpram os seguintes critérios podem ser incluídos: 1) Carga viral do VHB <10.000 cópias/mL (2.000 UI/mL) antes da primeira dose, e o participante deve receber terapia anti-VHB durante todo o período de tratamento com o medicamento do estudo para prevenir reativação; 2) Participantes que são anti-HBc positivo, HBsAg negativo, anti-HBs negativo e com carga viral do VHB negativa não requerem terapia anti-HV profilática, mas requerem monitorização apertada para reativação.
10. Infeção ativa pelo vírus da hepatite C (VHC) (anticorpo VHC positivo e nível de ARN-VHC acima do limite inferior de deteção).
11. Administração de uma vacina atenuada viva nos 28 dias anteriores à primeira dose do estudo ou necessidade antecipada de uma vacina atenuada viva durante o período de tratamento do estudo. Nota: É permitida a administração de vacina inativada contra a gripe sazonal nos 28 dias anteriores à primeira dose; no entanto, vacinas intranasais atenuadas vivas contra a gripe não são permitidas.
12. Cirurgia maior (outra que biópsia diagnóstica) nos 28 dias anteriores à primeira dose; cirurgia traumática menor (biópsia, endoscopia e drenagem) nos 7 dias anteriores à primeira dose; presença de feridas não cicatrizadas, fraturas não tratadas.

13. Presença de qualquer doença sistémica grave ou não controlada, por exemplo:

    1. ECG em repouso mostrando anormalidades significativas não controladas no ritmo, condução ou morfologia, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo grau ou superior, arritmia ventricular ou fibrilhação auricular.
    2. Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crónica da classe da New York Heart Association (NYHA) ≥II.
    3. História de qualquer evento trombótico, embólico ou isquémico arterial nos 6 meses anteriores à inclusão, como enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório.
    4. Tensão arterial mal controlada (sistólica >150 mmHg ou diastólica >100 mmHg).
    5. História de doença pulmonar intersticial não infecciosa que requer terapia com glucocorticoides no ano anterior à primeira dose, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual.
    6. Tuberculose ativa.
    7. Infeção ativa ou não controlada que requer terapia sistémica.
    8. Diverticulite clinicamente ativa, abcesso intra-abdominal ou obstrução gastrointestinal.
    9. Doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite aguda ou crónica ativa.
    10. Colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) >3,4 mmol/L ou hipertrigliceridemia grave (>5,7 mmol/L).
    11. Ecografia carotídea mostrando estenose ≥50% ou presença de duas ou mais placas características de alto risco.
14. História de infeção grave nos 28 dias anteriores à primeira dose, incluindo mas não limitado a complicações de infeção que requerem hospitalização, bacteriemia ou pneumonia grave; ou infeção ativa que requer antibióticos intravenosos terapêuticos nas 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Participantes a receber antibióticos profiláticos (ex., para prevenção de infeção do trato urinário) podem ser incluídos.
15. Qualquer história, evidência de doença, tratamento ou valor laboratorial anormal que, na opinião do investigador, possa interferir com os resultados do ensaio, impedir o participante de completar o estudo, indicar má adesão ou representar riscos potenciais que tornem o participante inadequado para a participação no estudo.