Badanie fazy III preparatu HRS-4642 w skojarzeniu z AG (Nab-paklitaksel i Gemcytabina) jako terapia konwersyjna w miejscowo zaawansowanym raku trzustki

Kryteria włączenia:

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do tego badania:

1. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat, niezależnie od płci.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony gruczolakorak przewodowy trzustki.

3. Radiologicznie potwierdzona miejscowo zaawansowana choroba, zdefiniowana jako:

   1. Brak przerzutów odległych.
   2. Guzy głowy/odrostka haczykowatego trzustki: Kontakt guza z tętnicą krezkową górną (SMA) >180°.
   3. Guzy trzonu/ogona trzustki: Kontakt guza z tętnicą krezkową górną (SMA) lub tętnicą trzewną >180°; lub kontakt z tętnicą trzewną z inwazją aorty; lub inwazja guza w gałęzie jelitowe tętnicy krezkowej górnej.
   4. Niemożność bezpiecznej rekonstrukcji żyły wrotno-krezkowej górnej z powodu inwazji guza, niedrożności żylnej lub rozległego zajęcia gałęzi jelitowych żyły krezkowej górnej.
4. Mutacja KRAS G12D potwierdzona badaniem histologicznym tkanki lub testem z krwi obwodowej.
5. Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Brak wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (w tym radioterapii, chemioterapii, terapii celowanej lub immunoterapii).
7. Co najmniej jedna radiologicznie mierzalna zmiana według Kryteriów Ocen Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) wersja 1.1.
8. Jeśli występuje niedrożność dróg żółciowych, musiała zostać udrożniona przed rozpoczęciem badania, a oczekiwany czas przeżycia wynosi >3 miesiące.
9. Podpisana pisemna świadoma zgoda uzyskana przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.

10. Prawidłowa funkcja narządów spełniająca poniższe kryteria (bez korekcyjnego leczenia składnikami krwi lub czynnikami wzrostu w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką), z wynikami badań ukończonymi w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.
    2. Liczba białych krwinek (WBC) ≥3,0 × 10^9/L.
    3. Płytki krwi ≥100 × 10^9/L.
    4. Hemoglobina >9 g/dL.
    5. Albumina ≥3,0 g/dL.
    6. Całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (GGN).
    7. Czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji ≤1,5 × GGN.
    8. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN.
    9. Kreatynina w surowicy ≤1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥50 mL/min.
    10. Elektrokardiogram: odstęp QTcF ≤450 msek dla mężczyzn i ≤470 msek dla kobiet.
11. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką i nie mogą karmić piersią. Uczestniczki w wieku rozrodczym i uczestnicy płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 180 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego (w zależności od tego, co nastąpi później). Kobieta uznawana jest za nie będącą w wieku rozrodczym, jeśli jest po menopauzie od co najmniej 1 roku lub została poddana sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodów lub histerektomia).

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Obecność nadciśnienia wrotnego lub przemiany jamistej żyły wrotnej; zajęcie przewodu pokarmowego przez guz powodujące krwawienie z przewodu pokarmowego; guz prowadzący do przetoki wewnątrzbrzusznej lub ropnia; otoczenie tętnicy trzewnej lub tętnicy krezkowej górnej (SMA) przez guz ze znacznym zajęciem ściany naczynia (wygląd „nadgryziony przez mole”).
2. Rozpoznanie nowotworów złośliwych innych niż rak trzustki w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką (z wyłączeniem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego i/lub raka in situ).
3. Wywiad aktywnej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego (np. leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna suplementacja kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe.
4. Aktualne stosowanie ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami (z wyłączeniem kortykosteroidów miejscowych, wziewnych, donosowych lub dostawowych) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką w badaniu. Uwaga: Dopuszcza się stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (≤10 mg/dzień prednizonu lub odpowiednik).
5. Znany wywiad przeszczepienia allogenicznego narządu (z wyjątkiem przeszczepienia rogówki) lub allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.
6. Wywiad alergii lub nadwrażliwości uznawanej przez badacza za istotną klinicznie.
7. Obecność klinicznie istotnego ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki.
8. Wywiad nadużywania narkotyków, przewlekłego alkoholizmu lub chorób zakaźnych takich jak AIDS (tj. dodatnie przeciwciała HIV-1/2).
9. Niekontrolowane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatnie z poziomem HBV-DNA powyżej górnej granicy normy w lokalnym laboratorium). Uwaga: Uczestnicy z zapaleniem wątroby typu B spełniający poniższe kryteria mogą zostać włączeni: 1) wiremia HBV <10 000 kopii/mL (2000 IU/mL) przed pierwszą dawką, a uczestnik powinien otrzymywać terapię przeciw HBV przez cały okres leczenia lekiem badawczym w celu zapobieżenia reaktywacji; 2) Uczestnicy z dodatnim anty-HBc, ujemnym HBsAg, ujemnym anty-HBs i ujemną wiremią HBV nie wymagają profilaktycznej terapii przeciw HBV, ale wymagają ścisłego monitorowania pod kątem reaktywacji.
10. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (przeciwciała HCV dodatnie i poziom HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
11. Podanie atenuowanej szczepionki żywej w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką w badaniu lub przewidywana potrzeba podania atenuowanej szczepionki żywej w okresie leczenia badawczego. Uwaga: Dopuszcza się podanie inaktywowanej sezonowej szczepionki przeciw grypie w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; jednak atenuowane donosowe szczepionki przeciw grypie nie są dozwolone.
12. Duży zabieg chirurgiczny (inny niż biopsja diagnostyczna) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; drobny zabieg urazowy (biopsja, endoskopia i drenaż) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką; obecność niegojących się ran, nieleczonych złamań.

13. Obecność jakiejkolwiek ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, na przykład:

    1. Spoczynkowe EKG wykazujące istotne niekontrolowane nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia lub wyższy, arytmia komorowa lub migotanie przedsionków.
    2. Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca w klasie New York Heart Association (NYHA) ≥II.
    3. Wywiad jakiegokolwiek tętniczego zdarzenia zakrzepowego, zatorowego lub niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, takiego jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny.
    4. Słabo kontrolowane ciśnienie krwi (skurczowe >150 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg).
    5. Wywiad nieinfekcyjnej śródmiąższowej choroby płuc wymagającej leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką lub obecna klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc.
    6. Aktywna gruźlica.
    7. Aktywne lub niekontrolowane zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
    8. Klinicznie aktywna uchyłkowatość, ropień wewnątrzbrzuszny lub niedrożność przewodu pokarmowego.
    9. Choroby wątroby takie jak marskość, niewydolność wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby.
    10. Cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) >3,4 mmol/L lub ciężka hipertriglicerydemia (>5,7 mmol/L).
    11. Badanie ultrasonograficzne tętnic szyjnych wykazujące zwężenie ≥50% lub obecność dwóch lub więcej blaszek wysokiego ryzyka.
14. Wywiad ciężkiego zakażenia w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką, w tym, ale nie ograniczając się do, powikłań infekcyjnych wymagających hospitalizacji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc; lub aktywne zakażenie wymagające terapeutycznych antybiotyków dożylnych w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Uczestnicy otrzymujący antybiotyki profilaktyczne (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych) mogą zostać włączeni.
15. Jakikolwiek wywiad, objawy choroby, leczenie lub nieprawidłowa wartość laboratoryjna, które według oceny badacza mogłyby zakłócić wyniki badania, uniemożliwić uczestnikowi ukończenie badania, wskazywać na słabe przestrzeganie zaleceń lub stwarzać potencjalne ryzyko, które czyni uczestnika nieodpowiednim do udziału w badaniu.