Kliininen tutkimus neoantigeeneihin perustuvan personoidun mRNA-terapian iNeo-Vac-R01 yhdistettynä PD-1-inhibiittoriin turvallisuudesta, siedettävyydestä ja tehosta maksasyövän adjuvanssihoidossa radikaalin resektion jälkeen

Ottamiskriteerit:

1. Ikä 18–75 vuotta (tietoon perustuvan suostumuksen antamisen hetkellä).
2. Potilaat, joilla on histopatologisesti tai sytologisesti vahvistettu maksasyöpä (HCC), jotka soveltuvat radikaaliin resektioon; ei maksa-porttilaskimon, maksalaskimon tai sappitien kasvaimen veritulppaa preoperatiivisessa kuvantamisessa; moninodulaarisilla potilailla kasvaimen nodulien lukumäärä ≤3 ja ei maksan ulkopuolista metastasia; kaikkien kasvaimen nodulien selkeät reunat ja negatiiviset kirurgiset reunat radikaalin resektion jälkeen.
3. Korkea toistumisriski leikkauksen jälkeen, jossa korkea riski määritellään yksittäiseksi kasvaimen läsnäoloksi mikroverenvuodon kanssa tai 2–3 kasvaimen läsnäoloksi; keskitasoinen riski määritellään yksittäiseksi kasvaimen läsnäoloksi, jonka halkaisija >5 cm ja ei mikroverenvuotoa.
4. Kyky suorittaa vähintään 4 sykliä standardoitua leikkauksen jälkeistä adjuvanssihoidon hoitosuunnitelmaa kliinisten ohjeiden mukaisesti; ja aiempien antikasvainhoitojen myrkyllisyydet ovat toipuneet ≤1. asteen tasolle kansallisen syöpäinstituutin yleisten haittatapahtumien termistön (NCI-CTCAE) v5.0 mukaan tai ottamiskriteerien/poissulkemiskriteerien määrittämiin tasoihin (Huomio: Pois lukien ≤2. asteen myrkyllisyydet, kuten kaljuus, väsymys tai muut tutkijan arvioimat myrkyllisyydet, joilla ei ole merkittävää riskiä).
5. Odotettavissa oleva elinaika vähintään 6 kuukautta.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyarvosana 0 tai 1.
7. Riittävät kasvainkudosnäytteet voidaan saada geneettistä analyysiä varten: pistoksenäytteille vähintään 2 ydinbiopsian kudosnäytettä, joiden kasvainpuhtaus ≥50%; kirurgisille näytteille soijapapuun kokoinen kudosnäyte.
8. Ekokardiografian arviointi: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50%.

9. Hematologiset parametrit täyttävät seuraavat vaatimukset:

   ① Rutiiniverikriteerit

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×10⁹/L
   2. Hemoglobiini (Hb) ≥90 g/L (ei punasolusiirtoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä mRNA-ruiskeen annosta)
   3. Verihiutaleiden määrä ≥80×10⁹/L ② Biokemialliset parametrikriteerit
   1. Kokonaisbilirubiini ≤1,5×normaalin ylärajan (ULN)
   2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5×ULN
   3. Seerumin albumiini ≥28 g/L
   4. Seerumin kreatiniini ≤1,5×ULN tai estimoitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan)
   5. Hyyttymistoiminnan kriteerit: Protrombiiniaika (PT), aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT), kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5×ULN (potilailla, jotka eivät saa antikoagulanttihoidon)
10. Raskaana tai imettäville naisille: poissuljettu; hedelmällisille naisille negatiivinen seerumin raskautustesti 7 päivän aikana ennen osallistumista, ei suunniteltua raskautta lähitulevaisuudessa ja halukkuus käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja (tai muita hedelmällisyyden hallintamenetelmiä) ennen osallistumista ja tutkimuksen aikana.
11. Miespotilaat ovat halukkaita käyttämään sopivia ehkäisykeinoja.
12. Kyky noudattaa tutkimussuunnitelmaa ja seurantamenettelyjä.
13. Vapaaehtoisesti osallistuu tutkimukseen ja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen. Jos koehenkilö ei pysty lukemaan tietoon perustuvan suostumuksen lomaketta (esim. lukutaidottomat koehenkilöt), todistaja tulee tarkkailla suostumusprosessia ja allekirjoittaa lomakkeen yhdessä koehenkilön kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kasvaintaipumus, joka vaatii antikasvainhoitoa 5 vuoden aikana ennen tutkimukseen osallistumista (pois lukien hoidettu I-vaiheen eturauhassyöpä, kohdunkaulan in situ -karsinooma, rinnan in situ -karsinooma, papillaarinen kilpirauhassyöpä ja ei-melanooma ihosyöpä).
2. Suuri kirurginen hoito, merkittävä trauma 2 viikon aikana ennen ensimmäistä personoitua immunoterapia-annosta; tai pitkäaikaisia parantumattomia haavoja tai murtumia.
3. Ei kelvollisia uusia antigeenejä personoidulle immunoterapialle sekvensointitietojen analyysin perusteella.
4. Suunniteltu tai aiempi luuydinsiirto, allogeeninen elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto.
5. Immunosupressanttihoidon tarve, systemaattinen tai imeytyvä paikallinen hormonaalinen hoito immunosupressiivisiin tarkoituksiin ja jatkuva käyttö 7 päivän aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annosta (pois lukien systemaattiset glukokortikoidit päiväannoksella <10 mg prednisoloniekvivalenttia).
6. Minkä tahansa muun rokotus 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista; tai odotettavissa oleva tarve mihin tahansa muuhun rokotteeseen tutkimushoidon aikana tai 60 päivän aikana viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
7. Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (mukaan lukien sieni-, bakteeri-, virus- tai muut infektiot); tai aktiivinen tuberkuloosi.
8. Positiivinen hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti B-ydinantigeeni (HBcAb) perifeerisen veren hepatiitti B-viruksen (HBV) DNA-titri normaalin ylärajan yläpuolella; positiivinen hepatiitti C-virus (HCV) -antigeeni perifeerisen veren hepatiitti C-viruksen (HCV) RNA normaalin ylärajan yläpuolella; positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) antigeeni; positiivinen kuppatesti.
9. Autoimmuunisairauden tai immunipuutoksen historia immunosupressanttihoidon kanssa (pois lukien vitiligo, tyypin 1 diabetes, autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii hormonaalista hoitoa, ja psoriaasi, joka ei vaadi systemaattista hoitoa); tai tunnettu primaarisen immunipuutoksen historia.
10. Sydän- ja aivoverisuonitapahtumat: historia tai nykyinen diagnoosi ≥3. asteen sydämen läppäsairaudesta; tai sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka ≥II), sydäninfarkti, epävakaa rintakipu, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 8 viikon aikana ennen ensimmäistä mRNA-hoitoannosta; tai sydämeen liittyvä kirurgia (mukaan lukien sepelvaltimon ohitusleikkaus [CABG], perkutaaninen sepelvaltimon interventio [PCI]) 8 viikon aikana ennen ensimmäistä lääkeannosta; tai vakavat elektrokardiogrammin (EKG) poikkeavuudet (esim. kammiovärinä, kammiovärinä, polymorfinen kammiokohina, sairaan sinus-syndrooma, kolmannen asteen atrioventrikulaarinen esto ilman sydämentahdistushoitoa, QTc-väli ≥480 ms ja muut tutkijan arvioimat vakavasti poikkeavat tilat); tai huonosti hallittu hypertensio (systolinen verenpaine ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg); tai muut tutkijan arvioimat sydän- ja aivoverisuonisairaudet, jotka eivät sovellu tutkimukseen osallistumiseen.
11. Hengitystiesairaudet: historia tai nykyinen diagnoosi keuhkokuituumasta, interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, pölykeuhkosta, sädekeuhkokuumeesta, lääkeaineiden aiheuttamasta keuhkokuumeesta, vakavasta astmasta jne.; tai potilaat, joilla on monimutkainen keuhkovaltimoiden hypertensio tai vakava keuhkotoiminnan heikentymä.
12. Kliinisesti merkittävä keskivaikea tai vakava askiitti; hallitsematon tai keskivaikea tai suuri pleura- tai perikardiakertymä.
13. Päihderiippuvuus; tai kliiniset, psykologiset tai sosiaaliset tekijät, jotka voivat vaikuttaa tietoon perustuvan suostumuksen prosessiin tai tutkimuksen toteuttamiseen.
14. Yliherkkyyshistoria aiempiin immunoterapialääkkeisiin tai rokotteisiin; tai muut mahdolliset yliherkkyydet immunoterapialle tutkijan arvioimana.
15. Tutkijan arvioimana sopimaton osallistumaan tai kykenemätön suorittamaan tutkimusta muista syistä.
16. Haavoittuvat väestöryhmät, mukaan lukien mielenterveysongelmaiset potilaat, kognitiivisesti heikentyneet potilaat, kriittisesti sairaat potilaat, raskaana/imetysaikaiset naiset jne.