Клиническое исследование безопасности, переносимости и эффективности персонализированной терапии на основе неоантигенов iNeo-Vac-R01 в комбинации с ингибитором PD-1 в адъювантном лечении рака печени после радикальной резекции

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет (на момент подписания информированного согласия).
2. Пациенты с гистопатологически или цитологически подтвержденным гепатоцеллюлярным карциномой (ГЦК), подходящие для радикальной резекции; отсутствие опухолевого тромба в воротной вене, печеночной вене или желчном протоке по данным предоперационной визуализации; для пациентов с множественными узлами количество опухолевых узлов ≤ 3 и отсутствие внепеченочных метастазов; четкие края всех опухолевых узлов и отрицательные хирургические края после радикальной резекции.
3. Высокий риск послеоперационного рецидива, где высокий риск определяется как одиночное опухолевое поражение с микрососудистой инвазией, или 2-3 опухолевых поражения; промежуточный риск определяется как одиночное опухолевое поражение диаметром > 5 см без микрососудистой инвазии.
4. Способность завершить не менее 4 циклов стандартной послеоперационной адъювантной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями; и токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии восстановилась до ≤ 1 степени по Общей терминологии критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) v5.0, или до уровней, указанных в критериях включения/исключения (Примечание: исключая токсичность ≤ 2 степени, такую как алопеция, усталость или другие токсичности, оцененные исследователем как не представляющие значительного риска).
5. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев.
6. Оценочный статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
7. Можно получить достаточные образцы опухолевой ткани для генетического анализа: для пункционных образцов не менее 2 керн-биопсийных тканей с чистотой опухоли ≥ 50%; для хирургических образцов образец ткани размером с соевое зерно.
8. Оценка эхокардиографии: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

9. Параметры гематологии, соответствующие следующим требованиям:

   ① Критерии общего анализа крови

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1,5 × 10⁹/л
   2. Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л (без переливания эритроцитов в течение 7 дней до первого введения инъекционной формы мРНК)
   3. Количество тромбоцитов ≥ 80 × 10⁹/л ② Критерии биохимических параметров
   1. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН)
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН
   3. Сывороточный альбумин ≥ 28 г/л
   4. Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН, или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
   5. Критерии функции свертывания: протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (у пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию)
10. Для беременных или кормящих женщин: исключены; для женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 7 дней до включения, отсутствие планирования беременности в краткосрочной перспективе и готовность применять эффективные контрацептивные меры (или другие методы контроля фертильности) до включения и во время исследования.
11. Пациенты мужского пола готовы применять соответствующие контрацептивные методы.
12. Способность соблюдать протокол исследования и процедуры наблюдения.
13. Добровольное участие в исследовании и подписание информированного согласия. Если субъект не может прочитать информированное согласие (например, неграмотные субъекты), свидетель должен наблюдать процесс информированного согласия и подписать форму вместе с субъектом.

Критерии исключения:

1. Анамнез злокачественного новообразования, требующего противоопухолевой терапии в течение 5 лет до включения в исследование (за исключением пролеченного рака предстательной железы I стадии, карциномы in situ шейки матки, карциномы in situ молочной железы, папиллярного рака щитовидной железы и немеланомного рака кожи).
2. Крупное хирургическое лечение, значительная травматическая травма в течение 2 недель до первого введения персонализированной иммунотерапии; или наличие длительно незаживающих ран или переломов.
3. Не выявлено подходящих неоантигенов для персонализированной иммунотерапии по данным анализа секвенирования.
4. Планируемый или предшествующий анамнез трансплантации костного мозга, аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток.
5. Необходимость терапии иммунодепрессантами, системной или абсорбируемой местной гормональной терапии для иммуносупрессивных целей, и продолжение использования в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата (за исключением системных глюкокортикоидов в суточной дозе < 10 мг эквивалента преднизолона).
6. Получение любой другой вакцины в течение 4 недель до начала лечения в исследовании; или ожидаемая необходимость любой другой вакцины в период лечения в исследовании или в течение 60 дней после последнего введения исследуемого лечения.
7. Наличие активной или неконтролируемой тяжелой инфекции (включая грибковую, бактериальную, вирусную или другие инфекции); или активный туберкулез.
8. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитело к ядерному антигену гепатита В (HBcAb) с титром ДНК вируса гепатита В (HBV) в периферической крови выше нормального диапазона; положительное антитело к вирусу гепатита С (HCV) с РНК вируса гепатита С (HCV) в периферической крови выше нормального диапазона; положительное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); положительный тест на сифилис.
9. Анамнез аутоиммунного заболевания или иммунодефицита с терапией иммунодепрессантами (за исключением витилиго, сахарного диабета 1 типа, аутоиммунного гипотиреоза, требующего гормональной терапии, и псориаза, не требующего системного лечения); или известный анамнез первичного иммунодефицита.
10. Сердечно-сосудистые события: анамнез или текущий диагноз порока сердца ≥ 3 степени; или сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA] класс ≥ II), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 8 недель до первого введения мРНК-терапии; или кардиохирургические вмешательства (включая аортокоронарное шунтирование [АКШ], чрескожное коронарное вмешательство [ЧКВ]) в течение 8 недель до первого введения препарата; или тяжелые аномалии электрокардиограммы (ЭКГ) (например, желудочковая трепетание, желудочковая фибрилляция, полиморфная желудочковая тахикардия, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада третьей степени без терапии кардиостимулятором, интервал QTc ≥ 480 мс и другие состояния, оцененные исследователем как тяжело аномальные); или плохо контролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.); или другие сердечно-сосудистые заболевания, оцененные исследователем как неподходящие для участия в исследовании.
11. Респираторные заболевания: анамнез или текущий диагноз легочного фиброза, интерстициального заболевания легких, пневмокониоза, радиационного пневмонита, лекарственного пневмонита, тяжелой астмы и т.д.; или пациенты с осложненной легочной артериальной гипертензией или тяжелым нарушением функции легких.
12. Клинически значимый умеренный или тяжелый асцит; неконтролируемый или умеренный или большой плевральный выпот или перикардиальный выпот.
13. Злоупотребление психоактивными веществами; или клинические, психологические или социальные факторы, которые могут повлиять на процесс информированного согласия или проведение исследования.
14. Анамнез гиперчувствительности к предыдущим иммунотерапевтическим агентам или вакцинам; или другая потенциальная гиперчувствительность к иммунотерапии, оцененная исследователем.
15. Оценено исследователем как неподходящее для включения, или неспособность завершить исследование по другим причинам.
16. Уязвимые группы населения, включая пациентов с психическими заболеваниями, когнитивными нарушениями, тяжелобольных пациентов, беременных/кормящих женщин и т.д.