Badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności spersonalizowanej terapii mRNA opartej na neoantygenach iNeo-Vac-R01 w połączeniu z inhibitorem PD-1 w leczeniu uzupełniającym po radykalnej resekcji raka wątroby

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 75 lat (w momencie podpisania formularza świadomej zgody).
2. Pacjenci z histopatologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) kwalifikującymi się do radykalnej resekcji; brak skrzepliny nowotworowej w żyle wrotnej, żyle wątrobowej lub przewodzie żółciowym w obrazowaniu przedoperacyjnym; w przypadku pacjentów z wieloogniskowymi zmianami, liczba guzków nowotworowych ≤ 3 i brak przerzutów pozawątrobowych; wyraźne marginesy wszystkich guzków nowotworowych i ujemne marginesy chirurgiczne po radykalnej resekcji.
3. Wysokie ryzyko nawrotu pooperacyjnego, gdzie wysokie ryzyko definiuje się jako pojedynczy guz z mikroinwazją naczyniową lub 2-3 guzy; umiarkowane ryzyko definiuje się jako pojedynczy guz o średnicy > 5 cm bez mikroinwazji naczyniowej.
4. Zdolność do ukończenia co najmniej 4 cykli standardowego pooperacyjnego leczenia uzupełniającego zgodnie z wytycznymi klinicznymi; oraz toksyczności z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego ustąpiły do ≤ stopnia 1 według National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 5.0 lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia (Uwaga: Z wyłączeniem toksyczności ≤ stopnia 2, takich jak łysienie, zmęczenie lub inne toksyczności ocenione przez badacza jako nie stwarzające istotnego ryzyka).
5. Oczekiwany czas przeżycia co najmniej 6 miesięcy.
6. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0 lub 1.
7. Możliwość uzyskania wystarczającej ilości próbek tkanki nowotworowej do analizy genetycznej: dla próbek z biopsji, co najmniej 2 wycinki rdzeniowe z czystością nowotworu ≥ 50%; dla próbek chirurgicznych, próbka tkanki wielkości ziarna soi.
8. Ocena echokardiograficzna: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

9. Parametry hematologiczne spełniające następujące wymagania:

   ① Kryteria badania morfologii krwi

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem formulacji mRNA)
   3. Liczba płytek krwi ≥ 80 × 10⁹/L ② Kryteria parametrów biochemicznych
   1. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
   2. Asparaginianowa aminotransferaza (AST) i alaninowa aminotransferaza (ALT) ≤ 2,5 × GGN
   3. Albumina surowicy ≥ 28 g/L
   4. Kreatynina surowicy ≤ 1,5 × GGN lub szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 50 mL/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   5. Kryteria funkcji krzepnięcia: czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN (u pacjentów nie otrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego)
10. Dla kobiet w ciąży lub karmiących: wykluczone; dla kobiet w wieku rozrodczym, ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją, brak planowanej ciąży w krótkim czasie oraz gotowość do stosowania skutecznych metod antykoncepcyjnych (lub innych metod kontroli płodności) przed rejestracją i w trakcie badania.
11. Pacjenci płci męskiej są gotowi stosować odpowiednie metody antykoncepcji.
12. Zdolność do przestrzegania protokołu badania i procedur obserwacji.
13. Dobrowolny udział w badaniu i podpisanie formularza świadomej zgody. Jeśli badany nie jest w stanie przeczytać formularza świadomej zgody (np. osoby niepiśmienne), świadek powinien obserwować proces uzyskiwania świadomej zgody i podpisać formularz razem z badanym.

Kryteria wykluczenia:

1. W wywiadzie nowotwór złośliwy wymagający leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 5 lat przed rejestracją do badania (z wyłączeniem leczonego raka prostaty w stadium I, raka in situ szyjki macicy, raka in situ piersi, raka brodawkowatego tarczycy i nieczerniakowego raka skóry).
2. Duże leczenie chirurgiczne, znaczny uraz w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem spersonalizowanej immunoterapii; lub obecność długotrwale niegojących się ran lub złamań.
3. Brak kwalifikujących się neo-antygenów do spersonalizowanej immunoterapii zidentyfikowanych przez analizę danych sekwencjonowania.
4. Planowany lub wcześniejszy wywiad dotyczący przeszczepu szpiku kostnego, allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi.
5. Konieczność leczenia immunosupresyjnego, ogólnoustrojowej lub wchłanialnej miejscowej terapii hormonalnej w celach immunosupresyjnych i kontynuacja stosowania w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem leku badawczego (z wyłączeniem ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów w dawce dobowej < 10 mg ekwiwalentu prednizonu).
6. Otrzymanie jakiejkolwiek innej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu; lub przewidywana potrzeba jakiejkolwiek innej szczepionki w trakcie okresu leczenia w badaniu lub w ciągu 60 dni po ostatnim podaniu leczenia badawczego.
7. Obecność aktywnej lub niekontrolowanej ciężkiej infekcji (w tym grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej); lub aktywnej gruźlicy.
8. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z mianem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) w krwi obwodowej powyżej zakresu normy; dodatnie przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w krwi obwodowej powyżej zakresu normy; dodatnie przeciwciało przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); dodatni test na kiłę.
9. W wywiadzie choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności z leczeniem immunosupresyjnym (z wyłączeniem bielactwa, cukrzycy typu 1, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy wymagającej leczenia hormonalnego i łuszczycy nie wymagającej leczenia ogólnoustrojowego); lub znany wywiad dotyczący pierwotnego niedoboru odporności.
10. Zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe: w wywiadzie lub obecne rozpoznanie choroby zastawkowej serca w stopniu ≥ 3; lub niewydolność serca (klasa New York Heart Association [NYHA] ≥ II), zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 8 tygodni przed pierwszym podaniem leczenia mRNA; lub operacja związana z sercem (w tym pomostowanie aortalno-wieńcowe [CABG], przezskórna interwencja wieńcowa [PCI]) w ciągu 8 tygodni przed pierwszym podaniem leku; lub ciężkie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) (np. trzepotanie komór, migotanie komór, wielokształtny częstoskurcz komorowy, zespół chorego węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia bez terapii rozrusznikiem serca, odstęp QTc ≥ 480 ms i inne stany ocenione przez badacza jako ciężko nieprawidłowe); lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg); lub inne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe ocenione przez badacza jako nieodpowiednie do udziału w badaniu.
11. Choroby układu oddechowego: w wywiadzie lub obecne rozpoznanie włóknienia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, pylicy płuc, popromiennego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, ciężkiej astmy itp.; lub pacjenci z powikłanym nadciśnieniem płucnym lub ciężkim upośledzeniem funkcji płuc.
12. Klinicznie istotny umiarkowany do ciężkiego wodobrzusze; niekontrolowany lub umiarkowany do dużego wysięk opłucnowy lub osierdziowy.
13. Nadużywanie substancji; lub kliniczne, psychologiczne lub społeczne czynniki, które mogą wpływać na proces świadomej zgody lub realizację badania.
14. W wywiadzie nadwrażliwość na poprzednie leki immunoterapeutyczne lub szczepionki; lub inna potencjalna nadwrażliwość na immunoterapię oceniona przez badacza.
15. Ocenione przez badacza jako nieodpowiednie do włączenia lub niezdolne do ukończenia badania z innych powodów.
16. Grupy wrażliwe, w tym pacjenci z chorobami psychicznymi, zaburzeniami poznawczymi, pacjenci w stanie krytycznym, kobiety w ciąży/karmiące itp.