Um Estudo Clínico sobre a Segurança, Tolerabilidade e Eficácia da Terapia Personalizada com mRNA baseada em Neoantigénios iNeo-Vac-R01 mais Inibidor de PD-1 no Tratamento Adjuvante de Cancro do Fígado após Ressecção Radical

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos (no momento da assinatura do formulário de consentimento informado).
2. Pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado histopatológica ou citologicamente, elegíveis para ressecção radical; sem trombose tumoral na veia porta, veia hepática ou ducto biliar em imagens pré-operatórias; para pacientes com múltiplos nódulos, o número de nódulos tumorais ≤ 3 e sem metástase extra-hepática; margens claras de todos os nódulos tumorais e margens cirúrgicas negativas após ressecção radical.
3. Alto risco de recorrência pós-operatória, onde alto risco é definido como uma única lesão tumoral com invasão microvascular, ou 2-3 lesões tumorais; risco intermédio é definido como uma única lesão tumoral com diâmetro > 5 cm e sem invasão microvascular.
4. Capaz de completar pelo menos 4 ciclos do regime padrão de terapia adjuvante pós-operatória de acordo com as diretrizes clínicas; e as toxicidades de terapia antitumoral prévia recuperaram para ≤ Grau 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI-CTCAE) v5.0, ou para os níveis especificados nos critérios de inclusão/exclusão (Nota: Excluindo toxicidades ≤ Grau 2 como alopecia, fadiga, ou outras toxicidades avaliadas pelo investigador como sem risco significativo).
5. Tempo de sobrevivência esperado de pelo menos 6 meses.
6. Pontuação de estado de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) de 0 ou 1.
7. Amostras de tecido tumoral suficientes podem ser obtidas para análise genética: para amostras de punção, pelo menos 2 tecidos de biópsia central com pureza tumoral ≥ 50%; para amostras cirúrgicas, uma amostra de tecido do tamanho de um grão de soja.
8. Avaliação por ecocardiografia: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

9. Parâmetros hematológicos que cumprem os seguintes requisitos:

   ① Critérios de análise sanguínea de rotina

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (sem transfusão de glóbulos vermelhos nos 7 dias antes da primeira administração da formulação injetável de mRNA)
   3. Contagem de plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L ② Critérios de parâmetros bioquímicos
   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
   2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
   3. Albumina sérica ≥ 28 g/L
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault)
   5. Critérios de função de coagulação: Tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (em pacientes que não recebem terapia anticoagulante)
10. Para mulheres grávidas ou a amamentar: excluídas; para mulheres em idade fértil, teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias antes da inscrição, sem gravidez planeada a curto prazo, e vontade de adotar medidas contracetivas eficazes (ou outros métodos de controlo de fertilidade) antes da inscrição e durante o estudo.
11. Pacientes do sexo masculino estão dispostos a adotar métodos contracetivos adequados.
12. Capaz de cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos de acompanhamento.
13. Participar voluntariamente no estudo e assinar o formulário de consentimento informado. Se um sujeito não conseguir ler o formulário de consentimento informado (por exemplo, sujeitos analfabetos), uma testemunha deve observar o processo de consentimento informado e assinar o formulário juntamente com o sujeito.

Critérios de Exclusão:

1. História de malignidade que requer terapia antitumoral nos 5 anos anteriores à inscrição no estudo (excluindo cancro da próstata em Estádio I tratado, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ da mama, cancro da tiroide papilar e cancro de pele não melanoma).
2. Tratamento cirúrgico maior, lesão traumática significativa nas 2 semanas antes da primeira administração de imunoterapia personalizada; ou presença de feridas ou fraturas não cicatrizadas por um longo período.
3. Nenhum neoantigénio elegível para imunoterapia personalizada identificado pela análise de dados de sequenciação.
4. História planeada ou prévia de transplante de medula óssea, transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas.
5. Necessidade de terapia com imunossupressores, terapia hormonal sistémica ou local absorvível para fins imunossupressores, e uso continuado nos 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo (excluindo glucocorticoides sistémicos com dose diária < 10 mg equivalente de prednisona).
6. Receção de qualquer outra vacina nas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo; ou necessidade antecipada de qualquer outra vacina durante o período de tratamento do estudo ou nos 60 dias após a última administração do tratamento do estudo.
7. Presença de infeção grave ativa ou não controlada (incluindo infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras); ou tuberculose ativa.
8. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo com título de ADN do vírus da hepatite B (VHB) no sangue periférico acima do intervalo normal; anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo com ARN do vírus da hepatite C (VHC) no sangue periférico acima do intervalo normal; anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo; teste de sífilis positivo.
9. História de doença autoimune ou imunodeficiência com terapia imunossupressora (excluindo vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo autoimune que requer terapia hormonal, e psoríase que não requer tratamento sistémico); ou história conhecida de imunodeficiência primária.
10. Eventos cardiovasculares e cerebrovasculares: história ou diagnóstico atual de doença valvular cardíaca de Grau ≥ 3; ou insuficiência cardíaca (Classe da Associação de Cardiologia de Nova Iorque [NYHA] ≥ II), enfarte do miocárdio, angina de peito instável, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório (AIT) nas 8 semanas antes da primeira administração do tratamento com mRNA; ou cirurgia relacionada com o coração (incluindo cirurgia de revascularização do miocárdio [CRM], intervenção coronária percutânea [ICP]) nas 8 semanas antes da primeira administração do medicamento; ou anormalidades graves no eletrocardiograma (ECG) (por exemplo, flutter ventricular, fibrilhação ventricular, taquicardia ventricular polimórfica, síndrome do seio doente, bloqueio atrioventricular de terceiro grau sem terapia de pacemaker, intervalo QTc ≥ 480 ms, e outras condições avaliadas pelo investigador como gravemente anormais); ou hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg); ou outras doenças cardiovasculares e cerebrovasculares avaliadas pelo investigador como inadequadas para participação no estudo.
11. Doenças respiratórias: história ou diagnóstico atual de fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonite induzida por medicamentos, asma grave, etc.; ou pacientes com hipertensão arterial pulmonar complicada ou comprometimento grave da função pulmonar.
12. Ascite clinicamente significativa de moderada a grave; derrame pleural ou pericárdico não controlado ou de moderado a grande.
13. Abuso de substâncias; ou fatores clínicos, psicológicos ou sociais que possam afetar o processo de consentimento informado ou a implementação do estudo.
14. História de hipersensibilidade a agentes imunoterapêuticos ou vacinas prévias; ou outra hipersensibilidade potencial à imunoterapia avaliada pelo investigador.
15. Avaliado pelo investigador como inadequado para inscrição, ou incapaz de completar o estudo por outras razões.
16. Populações vulneráveis, incluindo pacientes com doença mental, deficiência cognitiva, pacientes gravemente doentes, mulheres grávidas/a amamentar, etc.