Une étude clinique sur la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité de la thérapie personnalisée à ARNm basée sur les néoantigènes iNeo-Vac-R01 plus un inhibiteur de PD-1 dans le traitement adjuvant du cancer du foie après résection radicale

Critères d'inclusion :

1. Âgé de 18 à 75 ans (au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé).
2. Patients avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) confirmé histopathologiquement ou cytologiquement, éligible pour une résection radicale ; absence de thrombus tumoral dans la veine porte, la veine hépatique ou le canal biliaire sur l'imagerie préopératoire ; pour les patients multinodulaires, le nombre de nodules tumoraux ≤ 3 et aucune métastase extrahépatique ; marges claires de tous les nodules tumoraux et marges chirurgicales négatives après résection radicale.
3. Risque élevé de récidive postopératoire, où un risque élevé est défini comme une lésion tumorale unique avec invasion microvasculaire, ou 2-3 lésions tumorales ; un risque intermédiaire est défini comme une lésion tumorale unique avec un diamètre > 5 cm et aucune invasion microvasculaire.
4. Capable de compléter au moins 4 cycles du régime de thérapie adjuvante postopératoire standard conformément aux directives cliniques ; et les toxicités de la thérapie antitumorale antérieure se sont rétablies à ≤ Grade 1 selon les Critères Terminologiques Communs pour les Événements Indésirables (NCI-CTCAE) v5.0 de l'Institut National du Cancer, ou aux niveaux spécifiés dans les critères d'inclusion/exclusion (Note : Excluant les toxicités ≤ Grade 2 telles que l'alopécie, la fatigue, ou d'autres toxicités évaluées par l'investigateur comme n'ayant pas de risque significatif).
5. Durée de survie attendue d'au moins 6 mois.
6. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
7. Des échantillons de tissu tumoral suffisants peuvent être obtenus pour l'analyse génétique : pour les échantillons de ponction, au moins 2 biopsies centrales avec une pureté tumorale ≥ 50 % ; pour les échantillons chirurgicaux, un échantillon de tissu de la taille d'un grain de soja.
8. Évaluation par échocardiographie : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

9. Paramètres hématologiques répondant aux exigences suivantes :

   ① Critères d'analyse sanguine de routine

   1. Numération absolue des neutrophiles (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L (pas de transfusion de globules rouges dans les 7 jours avant la première administration de la formulation injectable d'ARNm)
   3. Numération plaquettaire ≥ 80 × 10⁹/L ② Critères des paramètres biochimiques
   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
   2. Transaminases (AST et ALT) ≤ 2,5 × LSN
   3. Albumine sérique ≥ 28 g/L
   4. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault)
   5. Critères de la fonction de coagulation : Temps de prothrombine (TP), temps de céphaline activée (TCA), rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (chez les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant)
10. Pour les femmes enceintes ou allaitantes : exclues ; pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant l'inclusion, pas de grossesse planifiée à court terme, et volonté d'adopter des mesures contraceptives efficaces (ou d'autres méthodes de contrôle de la fertilité) avant l'inclusion et pendant l'étude.
11. Les patients masculins sont prêts à adopter des méthodes contraceptives appropriées.
12. Capable de se conformer au protocole de l'étude et aux procédures de suivi.
13. Participer volontairement à l'étude et signer le formulaire de consentement éclairé. Si un sujet ne peut pas lire le formulaire de consentement éclairé (par exemple, sujets illettrés), un témoin doit observer le processus de consentement éclairé et signer le formulaire avec le sujet.

Critères d'exclusion :

1. Antécédent de malignité nécessitant une thérapie antitumorale dans les 5 ans avant l'inclusion dans l'étude (excluant le cancer de la prostate de stade I traité, le carcinome in situ du col de l'utérus, le carcinome in situ du sein, le cancer papillaire de la thyroïde, et le cancer de la peau non mélanome).
2. Traitement chirurgical majeur, traumatisme important dans les 2 semaines avant la première administration de l'immunothérapie personnalisée ; ou présence de plaies ou fractures non cicatrisées depuis longtemps.
3. Aucun néoantigène éligible pour l'immunothérapie personnalisée identifié par l'analyse des données de séquençage.
4. Antécédent ou planification de transplantation de moelle osseuse, de transplantation d'organe allogénique, ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
5. Nécessité d'une thérapie immunosuppressive, d'une thérapie hormonale systémique ou locale absorbable à des fins immunosuppressives, et utilisation continue dans les 7 jours avant la première administration du médicament de l'étude (excluant les glucocorticoïdes systémiques à une dose quotidienne < 10 mg équivalent prednisone).
6. Réception de tout autre vaccin dans les 4 semaines avant le début du traitement de l'étude ; ou besoin anticipé de tout autre vaccin pendant la période de traitement de l'étude ou dans les 60 jours après la dernière administration du traitement de l'étude.
7. Présence d'une infection active ou non contrôlée sévère (y compris fongique, bactérienne, virale ou autre) ; ou tuberculose active.
8. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) avec un titre d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) dans le sang périphérique au-dessus de la plage normale ; anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) positif avec ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans le sang périphérique au-dessus de la plage normale ; anticorps anti-VIH (virus de l'immunodéficience humaine) positif ; test de syphilis positif.
9. Antécédent de maladie auto-immune ou d'immunodéficience avec traitement immunosuppresseur (excluant le vitiligo, le diabète de type 1, l'hypothyroïdie auto-immune nécessitant un traitement hormonal, et le psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique) ; ou antécédent connu d'immunodéficience primaire.
10. Événements cardio-cérébrovasculaires : antécédent ou diagnostic actuel de maladie valvulaire cardiaque de Grade ≥ 3 ; ou insuffisance cardiaque (Classe NYHA [New York Heart Association] ≥ II), infarctus du myocarde, angine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT) dans les 8 semaines avant la première administration du traitement par ARNm ; ou chirurgie cardiaque (y compris pontage aorto-coronarien [PAC], intervention coronarienne percutanée [ICP]) dans les 8 semaines avant la première administration du médicament ; ou anomalies sévères de l'électrocardiogramme (ECG) (par exemple, flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire polymorphe, syndrome du sinus malade, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré sans thérapie par stimulateur cardiaque, intervalle QTc ≥ 480 ms, et autres conditions évaluées par l'investigateur comme gravement anormales) ; ou hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ; ou autres maladies cardio-cérébrovasculaires évaluées par l'investigateur comme inappropriées pour la participation à l'étude.
11. Maladies respiratoires : antécédent ou diagnostic actuel de fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire interstitielle, pneumoconiose, pneumonie radique, pneumonie médicamenteuse, asthme sévère, etc. ; ou patients avec hypertension artérielle pulmonaire compliquée ou altération sévère de la fonction pulmonaire.
12. Ascite cliniquement significative modérée à sévère ; épanchement pleural ou péricardique non contrôlé ou modéré à important.
13. Abus de substances ; ou facteurs cliniques, psychologiques ou sociaux pouvant affecter le processus de consentement éclairé ou la mise en œuvre de l'étude.
14. Antécédent d'hypersensibilité aux agents immunothérapeutiques ou vaccins antérieurs ; ou autre hypersensibilité potentielle à l'immunothérapie évaluée par l'investigateur.
15. Évalué par l'investigateur comme inapproprié pour l'inclusion, ou incapable de terminer l'étude pour d'autres raisons.
16. Populations vulnérables, y compris les patients avec maladie mentale, déficience cognitive, patients gravement malades, femmes enceintes/allaitantes, etc.