Eine klinische Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer personalisierten mRNA-Therapie auf Neoantigen-Basis iNeo-Vac-R01 plus PD-1-Inhibitor in der adjuvanten Behandlung von Leberkrebs nach radikaler Resektion

Einschlusskriterien:

1. Alter zwischen 18 und 75 Jahren (zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung).
2. Patienten mit histopathologisch oder zytologisch bestätigtem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die für eine radikale Resektion geeignet sind; kein Tumor-Thrombus in der Pfortader, Lebervene oder Gallengang in der präoperativen Bildgebung; bei multinodulären Patienten die Anzahl der Tumorherde ≤ 3 und keine extrahepatische Metastasierung; klare Ränder aller Tumorherde und negative Resektionsränder nach radikaler Resektion.
3. Hohes Risiko für postoperative Rezidive, wobei hohes Risiko definiert ist als ein einzelner Tumorherd mit mikroskopischer Gefäßinvasion oder 2–3 Tumorherde; mittleres Risiko definiert als ein einzelner Tumorherd mit einem Durchmesser > 5 cm ohne mikroskopische Gefäßinvasion.
4. Fähigkeit, mindestens 4 Zyklen des standardmäßigen postoperativen adjuvanten Therapieschemas gemäß klinischer Leitlinien abzuschließen; und Toxizitäten aus vorheriger Antitumortherapie haben sich auf ≤ Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 des National Cancer Institute erholt oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebenen Werte (Hinweis: Ausgenommen sind Toxizitäten ≤ Grad 2 wie Alopezie, Müdigkeit oder andere vom Prüfarzt als nicht signifikant riskant eingeschätzte Toxizitäten).
5. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 6 Monaten.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status-Score von 0 oder 1.
7. Ausreichende Tumorproben können für genetische Analysen gewonnen werden: für Punktionsproben mindestens 2 Stanzbiopsien mit einer Tumorreinheit ≥ 50%; für chirurgische Proben eine sojabohnengroße Gewebeprobe.
8. Echokardiographie-Beurteilung: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

9. Hämatologische Parameter, die folgenden Anforderungen entsprechen:

   ① Kriterien für das Blutbild

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (keine Erythrozyten-Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung der mRNA-Injektionslösung)
   3. Thrombozytenzahl ≥ 80 × 10⁹/L ② Kriterien für biochemische Parameter
   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN)
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   3. Serumalbumin ≥ 28 g/L
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 mL/min (gemäß Cockcroft-Gault-Formel)
   5. Kriterien für die Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (bei Patienten ohne Antikoagulationstherapie)
10. Für schwangere oder stillende Frauen: ausgeschlossen; für Frauen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme, keine geplante Schwangerschaft in naher Zukunft und Bereitschaft, wirksame Verhütungsmaßnahmen (oder andere Methoden der Fruchtbarkeitskontrolle) vor der Aufnahme und während der Studie anzuwenden.
11. Männliche Patienten sind bereit, geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
12. Fähigkeit, das Studienprotokoll und die Nachbeobachtungsverfahren einzuhalten.
13. Freiwillige Teilnahme an der Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung. Wenn ein Proband die Einwilligungserklärung nicht lesen kann (z.B. Analphabeten), soll ein Zeuge den Einwilligungsprozess beobachten und die Formular gemeinsam mit dem Probanden unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese einer malignen Erkrankung, die innerhalb von 5 Jahren vor Studienaufnahme eine Antitumortherapie erforderte (ausgenommen behandelte Prostatakrebs im Stadium I, Carcinoma in situ der Zervix, Carcinoma in situ der Brust, papillärer Schilddrüsenkrebs und nicht-melanozytärer Hautkrebs).
2. Größere chirurgische Behandlung, signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten personalisierten Immuntherapie; oder Vorhandensein von nicht verheilten Wunden oder Frakturen über längere Zeit.
3. Keine geeigneten Neo-Antigene für personalisierte Immuntherapie durch Sequenzierungsdatenanalyse identifiziert.
4. Geplante oder frühere Anamnese von Knochenmarktransplantation, allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
5. Erfordernis einer immunsuppressiven Therapie, systemischer oder absorbierbarer lokaler Hormontherapie zu immunsuppressiven Zwecken und fortgesetzte Anwendung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung (ausgenommen systemische Glukokortikoide mit einer Tagesdosis < 10 mg Prednison-Äquivalent).
6. Erhalt eines anderen Impfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; oder erwarteter Bedarf an einem anderen Impfstoff während der Studienbehandlungsperiode oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Studienbehandlung.
7. Vorhandensein einer aktiven oder unkontrollierten schweren Infektion (einschließlich Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderer Infektionen); oder aktive Tuberkulose.
8. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit peripherem Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titer über dem Normalbereich; positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit peripherem Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA über dem Normalbereich; positiver Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; positiver Syphilis-Test.
9. Anamnese einer Autoimmunerkrankung oder Immundefizienz mit immunsuppressiver Therapie (ausgenommen Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, autoimmune Hypothyreose mit Hormontherapie und Psoriasis ohne systemische Behandlung); oder bekannte Anamnese einer primären Immundefizienz.
10. Kardiovaskuläre Ereignisse: Anamnese oder aktuelle Diagnose von Herzklappenerkrankungen ≥ Grad 3; oder Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥ II), Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten mRNA-Behandlung; oder herzbezogene Operationen (einschließlich koronarer Bypass-Operation [CABG], perkutaner Koronarintervention [PCI]) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Medikamentenverabreichung; oder schwere Elektrokardiogramm (EKG)-Abnormalitäten (z.B. ventrikuläres Flattern, Kammerflimmern, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block dritten Grades ohne Schrittmachertherapie, QTc-Intervall ≥ 480 ms und andere vom Prüfarzt als schwerwiegend abnormal eingeschätzte Zustände); oder schlecht kontrollierter Hypertonus (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg); oder andere kardiovaskuläre Erkrankungen, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Studienteilnahme eingeschätzt werden.
11. Respiratorische Erkrankungen: Anamnese oder aktuelle Diagnose von Lungenfibrose, interstitieller Lungenerkrankung, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, medikamenteninduzierter Pneumonitis, schwerem Asthma usw.; oder Patienten mit komplizierter pulmonaler Hypertonie oder schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion.
12. Klinisch signifikante moderate bis schwere Aszites; unkontrollierter oder moderater bis großer Pleuraerguss oder Perikarderguss.
13. Substanzmissbrauch; oder klinische, psychologische oder soziale Faktoren, die den Einwilligungsprozess oder die Studienumsetzung beeinflussen könnten.
14. Anamnese einer Überempfindlichkeit gegenüber früheren immuntherapeutischen Mitteln oder Impfstoffen; oder andere potenzielle Überempfindlichkeit gegenüber Immuntherapie, wie vom Prüfarzt eingeschätzt.
15. Vom Prüfarzt als ungeeignet für die Aufnahme eingeschätzt oder aus anderen Gründen nicht in der Lage, die Studie abzuschließen.
16. Vulnerable Bevölkerungsgruppen, einschließlich Patienten mit psychischen Erkrankungen, kognitiven Beeinträchtigungen, kritisch kranken Patienten, schwangeren/stillenden Frauen usw.