Een klinische studie naar de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van op neoantigenen gebaseerde gepersonaliseerde mRNA-therapie iNeo-Vac-R01 plus PD-1-remmer bij adjuvante behandeling van leverkanker na radicale resectie

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 tot 75 jaar (op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring).
2. Patiënten met histopathologisch of cytologisch bevestigd hepatocellulair carcinoom (HCC) die in aanmerking komen voor radicale resectie; geen tumor-trombus in de poortader, leverader of galgang op pre-operatieve beeldvorming; voor patiënten met meerdere noduli, het aantal tumor-noduli ≤ 3 en geen extrahepatische metastasen; duidelijke marges van alle tumor-noduli en negatieve chirurgische marges na radicale resectie.
3. Hoog risico op postoperatieve recidief, waarbij hoog risico wordt gedefinieerd als een enkele tumor-laesie met microvasculaire invasie, of 2-3 tumor-laesies; matig risico wordt gedefinieerd als een enkele tumor-laesie met een diameter > 5 cm en geen microvasculaire invasie.
4. In staat om minimaal 4 cycli van het standaard postoperatieve adjuvante therapieregime te voltooien in overeenstemming met klinische richtlijnen; en toxiciteiten van eerdere antitumor-therapie zijn hersteld tot ≤ Graad 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, of tot de niveaus gespecificeerd in de inclusie/exclusiecriteria (Opmerking: Met uitzondering van ≤ Graad 2 toxiciteiten zoals alopecia, vermoeidheid, of andere toxiciteiten die door de onderzoeker worden beoordeeld als geen significant risico).
5. Verwachte overlevingstijd van minimaal 6 maanden.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0 of 1.
7. Voldoende tumorweefselmonsters kunnen worden verkregen voor genetische analyse: voor punctiemonsters, minimaal 2 kernbiopsieweefsels met tumorzuiverheid ≥ 50%; voor chirurgische monsters, een sojaboon-groot weefselmonster.
8. Echocardiografie-beoordeling: linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

9. Hematologische parameters die voldoen aan de volgende vereisten:

   ① Routine bloedtest criteria

   1. Absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L
   2. Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L (geen rode bloedcel transfusie binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van de mRNA-injecteerbare formulering)
   3. Bloedplaatjesaantal ≥ 80 × 10⁹/L ② Biochemische parameter criteria
   1. Totaal bilirubine ≤ 1.5 × bovengrens normaal (ULN)
   2. Aspartaat-aminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × ULN
   3. Serum albumine ≥ 28 g/L
   4. Serum creatinine ≤ 1.5 × ULN, of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 50 mL/min (volgens Cockcroft-Gault formule)
   5. Stollingsfunctie criteria: Protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1.5 × ULN (bij patiënten die geen antistollingstherapie ontvangen)
10. Voor zwangere of zogende vrouwen: uitgesloten; voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, negatieve serum zwangerschapstest binnen 7 dagen vóór inclusie, geen geplande zwangerschap op korte termijn, en bereidheid om effectieve anticonceptiemaatregelen (of andere vruchtbaarheidscontrole methoden) te nemen vóór inclusie en tijdens de studie.
11. Mannelijke patiënten zijn bereid passende anticonceptiemethoden te gebruiken.
12. In staat om het studieprotocol en de follow-up procedures na te leven.
13. Vrijwillig deelnemen aan de studie en de geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekenen. Als een proefpersoon de geïnformeerde toestemmingsverklaring niet kan lezen (bijv. analfabete proefpersonen), zal een getuige het toestemmingsproces observeren en het formulier samen met de proefpersoon ondertekenen.

Exclusiecriteria:

1. Een voorgeschiedenis van maligniteit die antitumor-therapie vereiste binnen 5 jaar vóór studie-inclusie (met uitzondering van behandeld stadium I prostaatkanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals, carcinoma in situ van de borst, papillair schildkliercarcinoom, en niet-melanoom huidkanker).
2. Grote chirurgische behandeling, significant traumatisch letsel binnen 2 weken vóór de eerste gepersonaliseerde immunotherapie-toediening; of aanwezigheid van ongenezen wonden of fracturen gedurende lange tijd.
3. Geen geschikte neo-antigenen voor gepersonaliseerde immunotherapie geïdentificeerd door sequencing data-analyse.
4. Geplande of eerdere voorgeschiedenis van beenmergtransplantatie, allogene orgaantransplantatie, of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
5. Vereiste voor immunosuppressieve therapie, systemische of absorbeerbare lokale hormonale therapie voor immunosuppressieve doeleinden, en voortgezet gebruik binnen 7 dagen vóór de eerste studiedrugtoediening (met uitzondering van systemische glucocorticosteroïden in een dagelijkse dosis < 10 mg prednison-equivalent).
6. Ontvangst van een ander vaccin binnen 4 weken vóór start studietherapie; of verwachte behoefte aan een ander vaccin tijdens de studietherapieperiode of binnen 60 dagen na de laatste studiedrugtoediening.
7. Aanwezigheid van actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (inclusief schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties); of actieve tuberculose.
8. Positieve hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis B kern-antilichaam (HBcAb) met perifeer bloed hepatitis B virus (HBV) DNA-titer boven het normale bereik; positieve hepatitis C virus (HCV) antilichaam met perifeer bloed hepatitis C virus (HCV) RNA boven het normale bereik; positief humaan immunodeficiëntie virus (HIV) antilichaam; positieve syfilis test.
9. Een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immunodeficiëntie met immunosuppressieve therapie (met uitzondering van vitiligo, Type 1 diabetes mellitus, auto-immuun hypothyreoïdie die hormonale therapie vereist, en psoriasis die geen systemische behandeling vereist); of een bekende voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
10. Cardiocerebrovasculaire gebeurtenissen: een voorgeschiedenis of huidige diagnose van ≥ Graad 3 hartklepziekte; of hartfalen (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥ II), myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 8 weken vóór de eerste mRNA-behandelingstoediening; of hartgerelateerde chirurgie (inclusief coronaire bypass-chirurgie [CABG], percutane coronaire interventie [PCI]) binnen 8 weken vóór de eerste drugstoediening; of ernstige elektrocardiogram (ECG) afwijkingen (bijv. ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, polymorfe ventriculaire tachycardie, sick sinus syndroom, derdegraads atrioventriculair blok zonder pacemaker-therapie, QTc-interval ≥ 480 ms, en andere aandoeningen beoordeeld door de onderzoeker als ernstig abnormaal); of slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg); of andere cardiocerebrovasculaire ziekten beoordeeld door de onderzoeker als ongeschikt voor studiedeelname.
11. Respiratoire ziekten: een voorgeschiedenis of huidige diagnose van pulmonale fibrose, interstitiële longziekte, pneumoconiose, stralingspneumonitis, geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis, ernstige astma, etc.; of patiënten met gecompliceerde pulmonale arteriële hypertensie of ernstige beperking van longfunctie.
12. Klinisch significante matige tot ernstige ascites; ongecontroleerde of matige tot grote pleurale effusie of pericardiale effusie.
13. Substantie misbruik; of klinische, psychologische of sociale factoren die het geïnformeerde toestemmingsproces of studie-uitvoering kunnen beïnvloeden.
14. Een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor eerdere immunotherapeutische middelen of vaccins; of andere potentiële overgevoeligheid voor immunotherapie beoordeeld door de onderzoeker.
15. Beoordeeld door de onderzoeker als ongeschikt voor inclusie, of niet in staat om de studie om andere redenen te voltooien.
16. Kwetsbare populaties, inclusief patiënten met psychische aandoeningen, cognitieve beperkingen, kritiek zieke patiënten, zwangere/zogende vrouwen, etc.