En klinisk undersøgelse af sikkerheden, tolerabiliteten og effekten af neoantigen-baseret personlig mRNA-terapi iNeo-Vac-R01 plus PD-1-hæmmer i adjuvant behandling af levercancer efter radikal resection

Inklusionskriterier:

1. 18 til 75 år gammel (på tidspunktet for underskrivelsen af informeret samtykkeerklæringen).
2. Patienter med histopatologisk eller cytologisk bekræftet hepatocellulært karcinom (HCC) egnet til radikal resektion; ingen tumortrombus i vena portae, vena hepatica eller galdegang på præoperativ billeddannelse; for multinodulære patienter, antallet af tumorknuder ≤ 3 og ingen ekstrahepatisk metastase; klare marginer på alle tumorknuder og negative kirurgiske margener efter radikal resektion.
3. Høj risiko for postoperativ recidiv, hvor høj risiko defineres som en enkelt tumorlæsion med mikrovaskulær invasion, eller 2-3 tumorlæsioner; mellem risiko defineres som en enkelt tumorlæsion med en diameter > 5 cm og ingen mikrovaskulær invasion.
4. I stand til at gennemføre mindst 4 cyklusser af standard postoperativ adjuvans terapi i henhold til kliniske retningslinjer; og toksiciteter fra tidligere anti-tumor terapi er genoprettet til ≤ Grad 1 pr. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, eller til de niveauer angivet i inklusions-/eksklusionskriterierne (Bemærk: Eksklusive ≤ Grad 2 toksiciteter såsom hårtab, træthed eller andre toksiciteter vurderet af undersøgeren som værende uden signifikant risiko).
5. Forventet overlevelses tid på mindst 6 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 eller 1.
7. Tilstrækkelige tumorvævsprøver kan opnås til genetisk analyse: for punkteringsprøver, mindst 2 kerneprøver med tumorrenhed ≥ 50%; for kirurgiske prøver, en sojabønne-størrelse vævsprøve.
8. Ekokardiografi vurdering: venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

9. Hematologiske parametre opfylder følgende krav:

   ① Rutine blodprøvekriterier

   1. Absolut neutrofil antal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (ingen røde blodcelle transfusion inden for 7 dage før første administration af mRNA-injektionsformuleringen)
   3. Blodplader antal ≥ 80 × 10⁹/L ② Biokemiske parameterkriterier
   1. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN)
   2. Aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   3. Serum albumin ≥ 28 g/L
   4. Serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 mL/min (pr. Cockcroft-Gault formel)
   5. Koagulationsfunktionskriterier: Prothrombin tid (PT), aktiveret partiel tromboplastin tid (APTT), international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (hos patienter der ikke modtager antikoagulant terapi)
10. For gravide eller ammende kvinder: ekskluderet; for kvinder i den fødedygtige alder, negativ serum graviditetstest inden for 7 dage før inddragelse, ingen planlagt graviditet på kort sigt, og villighed til at anvende effektive præventionsmetoder (eller andre fertilitetskontrolmetoder) før inddragelse og under studiet.
11. Mandlige patienter er villige til at anvende passende præventionsmetoder.
12. I stand til at overholde studieprotokollen og opfølgningsprocedurerne.
13. Deltager frivilligt i studiet og underskriver den informerede samtykkeerklæring. Hvis en forsøgsperson ikke kan læse den informerede samtykkeerklæring (f.eks. analfabeter), skal et vidne observere samtykkeprocessen og underskrive erklæringen sammen med forsøgspersonen.

Eksklusionskriterier:

1. En historie med malignitet, der krævede anti-tumor terapi inden for 5 år før studieinddragelse (eksklusive behandlet Stadium I prostatakræft, carcinoma in situ af cervix, carcinoma in situ af bryst, papillær thyroideakræft og ikke-melanom hudkræft).
2. Større kirurgisk behandling, betydelig traumatisk skade inden for 2 uger før den første personlig immunterapi administration; eller tilstedeværelse af uhelbredte sår eller brud i lang tid.
3. Ingen kvalificerede neo-antigener til personlig immunterapi identificeret ved sekvenseringsdataanalyse.
4. Planlagt eller tidligere historie med knoglemarvstransplantation, allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation.
5. Behov for immunsuppressiv terapi, systemisk eller absorberbar lokal hormonterapi til immunsuppressivt formål, og fortsat brug inden for 7 dage før første studielægemiddeladministration (eksklusive systemiske glukokortikoider med en daglig dosis < 10 mg prednisonækvivalent).
6. Modtagelse af ethvert andet vaccin inden for 4 uger før studiebehandlingsstart; eller forventet behov for ethvert andet vaccin under studiebehandlingsperioden eller inden for 60 dage efter sidste studiebehandlingsadministration.
7. Tilstedeværelse af aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (inklusive svampe-, bakterie-, virus- eller andre infektioner); eller aktiv tuberkulose.
8. Positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) med perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA titer over normalområdet; positiv hepatitis C virus (HCV) antistof med perifert blod hepatitis C virus (HCV) RNA over normalområdet; positivt human immundefektvirus (HIV) antistof; positiv syfilistest.
9. En historie med autoimmun sygdom eller immundefekt med immunsuppressiv terapi (eksklusive vitiligo, Type 1 diabetes mellitus, autoimmun hypothyreose, der kræver hormonterapi, og psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling); eller en kendt historie med primær immundefekt.
10. Kardiocerebrovaskulære begivenheder: en historie eller nuværende diagnose af Grad ≥ 3 hjerteklapsygdom; eller hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥ II), myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, apopleksi, transitorisk iskæmisk attack (TIA) inden for 8 uger før første mRNA-behandlingsadministration; eller hjerterelateret kirurgi (inklusive koronar bypass grafting [CABG], perkutan koronar intervention [PCI]) inden for 8 uger før første lægemiddeladministration; eller alvorlige elektrokardiogram (EKG) abnormiteter (f.eks. ventrikelflimmer, ventrikelfibrillering, polymorf ventrikeltakykardi, syg sinus syndrom, tredjegrads atrioventrikulært blok uden pacemakerterapi, QTc-interval ≥ 480 ms, og andre tilstande vurderet af undersøgeren som alvorligt abnorme); eller dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg); eller andre kardiocerebrovaskulære sygdomme vurderet af undersøgeren som uegnet til studiedeltagelse.
11. Respiratoriske sygdomme: en historie eller nuværende diagnose med lungesvind, interstitiel lunge sygdom, pneumokoniose, stråle pneumonitis, lægemiddelinduceret pneumonitis, svær astma osv.; eller patienter med kompliceret pulmonal arteriel hypertension eller svær nedsættelse af lungefunktion.
12. Klinisk signifikant moderat til svær ascites; ukontrolleret eller moderat til stor pleural effusion eller pericardial effusion.
13. Stofmisbrug; eller kliniske, psykologiske eller sociale faktorer, der kan påvirke den informerede samtykkeproces eller studiegennemførelse.
14. En historie med overfølsomhed over for tidligere immunterapeutiske midler eller vacciner; eller anden potentiel overfølsomhed over for immunterapi vurderet af undersøgeren.
15. Vurderet af undersøgeren som uegnet til inddragelse, eller ikke i stand til at gennemføre studiet af andre årsager.
16. Sårbare befolkningsgrupper, inklusive patienter med psykisk sygdom, kognitiv svækkelse, kritisk syge patienter, gravide/ammende kvinder osv.