En klinisk studie om sikkerhet, tolerabilitet og effekt av neoantigen-basert personlig mRNA-terapi iNeo-Vac-R01 pluss PD-1-hemmer i adjuvant behandling av leverkreft etter radikal reseksjon

Inklusjonskriterier:

1. 18 til 75 år gammel (ved signering av informert samtykkeerklæring).
2. Pasienter med histopatologisk eller cytologisk bekreftet hepatocellulært karsinom (HCC) som er egnet for radikal reseksjon; ingen tumortrombus i portalvenen, levervenen eller gallegangen på preoperativ bildeundersøkelse; for multinodulære pasienter, antall tumornoduler ≤ 3 og ingen ekstrahepatisk metastase; klare marginer på alle tumornoduler og negative kirurgiske marginer etter radikal reseksjon.
3. Høy risiko for postoperativ tilbakefall, hvor høy risiko er definert som en enkelt tumorlesjon med mikrovaskulær invasjon, eller 2-3 tumorlesjoner; middels risiko er definert som en enkelt tumorlesjon med diameter > 5 cm og ingen mikrovaskulær invasjon.
4. I stand til å fullføre minst 4 sykluser av standard postoperativ adjuvant terapi-regime i henhold til kliniske retningslinjer; og toksisiteter fra tidligere antikreftbehandling har gjenopprettet seg til ≤ Grad 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, eller til nivåene spesifisert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene (Merk: Unntatt ≤ Grad 2 toksisiteter som hårtap, tretthet eller andre toksisiteter vurdert av forskeren som uten betydelig risiko).
5. Forventet overlevelse på minst 6 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus score på 0 eller 1.
7. Tilstrekkelig tumorvevsprøver kan innhentes for genetisk analyse: for punkteringsprøver, minst 2 kjernebiopsivev med tumorrenhet ≥ 50%; for kirurgiske prøver, en soya-størrelse vevsprøve.
8. Ekokardiografi vurdering: venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50%.

9. Hematologiske parametre som oppfyller følgende krav:

   ① Rutinemessige blodprøvekriterier

   1. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (ingen røde blodcelle-transfusjon innen 7 dager før første administrering av mRNA-injiserbar formulering)
   3. Blodplatelletall ≥ 80 × 10⁹/L ② Biokjemiske parameterkriterier
   1. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN)
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   3. Serumalbumin ≥ 28 g/L
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) ≥ 50 mL/min (etter Cockcroft-Gault formel)
   5. Koagulasjonsfunksjonskriterier: Protrombintid (PT), aktivert partiell tromboplastintid (APTT), internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (hos pasienter som ikke mottar antikoagulantterapi)
10. For gravide eller ammende kvinner: ekskludert; for fruktbare kvinner, negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før inkludering, ingen planlagt graviditet på kort sikt, og vilje til å bruke effektive prevensjonsmetoder (eller andre fruktbarhetskontrollmetoder) før inkludering og under studien.
11. Mannlige pasienter er villige til å bruke passende prevensjonsmetoder.
12. I stand til å følge studieprotokollen og oppfølgingsprosedyrer.
13. Frivillig deltakelse i studien og signering av informert samtykkeerklæring. Hvis en forsøksperson ikke kan lese informert samtykkeerklæring (f.eks. analfabeter), skal et vitne observere informert samtykkeprosessen og signere erklæringen sammen med forsøkspersonen.

Eksklusjonskriterier:

1. Historie med malignitet som krever antikreftbehandling innen 5 år før studieinkludering (unntatt behandlet Stadium I prostatakreft, carcinoma in situ i livmorhalsen, carcinoma in situ i brystet, papillær skjoldbruskkjertelkreft, og ikke-melanom hudkreft).
2. Stor kirurgisk behandling, betydelig traumatisk skade innen 2 uker før første personlig immunterapi-administrering; eller tilstedeværelse av uhelbredte sår eller brudd over lang tid.
3. Ingen kvalifiserte neo-antigener for personlig immunterapi identifisert av sekvenseringsdataanalyse.
4. Planlagt eller tidligere historie med beinmargstransplantasjon, allogen organtransplantasjon, eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
5. Behov for immunsuppressiv terapi, systemisk eller absorberbar lokal hormonell terapi for immunsuppressivt formål, og fortsatt bruk innen 7 dager før første studiemedisin-administrering (unntatt systemiske glukokortikoider med daglig dose < 10 mg prednisonekvivalent).
6. Mottatt annet vaksine innen 4 uker før studievehandlingsstart; eller forventet behov for annen vaksine under studievehandlingsperioden eller innen 60 dager etter siste studievehandlingsadministrering.
7. Tilstedeværelse av aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon (inkludert sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner); eller aktiv tuberkulose.
8. Positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) med perifert blod hepatitt B virus (HBV) DNA-titer over normalt område; positiv hepatitt C virus (HCV) antistoff med perifert blod hepatitt C virus (HCV) RNA over normalt område; positivt humant immunsviktvirus (HIV) antistoff; positiv syfilistest.
9. Historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt med immunsuppressiv terapi (unntatt vitiligo, Type 1 diabetes mellitus, autoimmun hypotyreose som krever hormonell terapi, og psoriasis som ikke krever systemisk behandling); eller kjent historie med primær immunsvikt.
10. Kardiovaskulære hendelser: historie eller nåværende diagnose med ≥ Grad 3 hjerteklaffesykdom; eller hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥ II), hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, slag, forbigående iskemisk anfall (TIA) innen 8 uker før første mRNA-behandlingsadministrering; eller hjerterelatert kirurgi (inkludert koronar bypass grafting [CABG], perkutan koronar intervensjon [PCI]) innen 8 uker før første medisinadministrering; eller alvorlige elektrokardiogram (EKG) abnormaliteter (f.eks. ventrikkelflimmer, ventrikkelfibrillering, polymorf ventrikkeltakykardi, syk sinus-syndrom, tredjegrads atrioventrikulær blokk uten pacemakerterapi, QTc-intervall ≥ 480 ms, og andre tilstander vurdert av forskeren som alvorlig abnorme); eller dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg); eller andre kardiovaskulære sykdommer vurdert av forskeren som upassende for studiedeltakelse.
11. Respiratoriske sykdommer: historie eller nåværende diagnose med lungefibrose, interstitiell lungesykdom, pneumokoniose, strålingspneumonitt, medikamentindusert pneumonitt, alvorlig astma, etc.; eller pasienter med komplisert pulmonal arteriell hypertensjon eller alvorlig nedsatt lungefunksjon.
12. Klinisk signifikant moderat til alvorlig ascites; ukontrollert eller moderat til stor pleural væske eller perikardial væske.
13. Substansmisbruk; eller kliniske, psykologiske eller sosiale faktorer som kan påvirke informert samtykkeprosessen eller studieimplementering.
14. Historie med overfølsomhet mot tidligere immunterapimidler eller vaksiner; eller annen potensiell overfølsomhet mot immunterapi vurdert av forskeren.
15. Vurdert av forskeren som upassende for inkludering, eller ute av stand til å fullføre studien av andre årsaker.
16. Sårbare populasjoner, inkludert pasienter med psykisk sykdom, kognitiv svikt, kritisk syke pasienter, gravide/ammende kvinner, etc.