Un estudio clínico sobre la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la terapia personalizada de ARNm basada en neoantígenos iNeo-Vac-R01 más inhibidor de PD-1 en el tratamiento adyuvante del cáncer de hígado post resección radical

Criterios de inclusión:

1. Edad comprendida entre 18 y 75 años (en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado).
2. Pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado histopatológica o citológicamente, elegibles para resección radical; ausencia de trombo tumoral en la vena porta, vena hepática o conducto biliar en las imágenes preoperatorias; para pacientes multinodulares, el número de nódulos tumorales ≤ 3 y sin metástasis extrahepática; márgenes claros de todos los nódulos tumorales y márgenes quirúrgicos negativos tras la resección radical.
3. Alto riesgo de recurrencia postoperatoria, donde el alto riesgo se define como una lesión tumoral única con invasión microvascular, o 2-3 lesiones tumorales; el riesgo intermedio se define como una lesión tumoral única con un diámetro > 5 cm y sin invasión microvascular.
4. Capacidad para completar al menos 4 ciclos del régimen de terapia adyuvante postoperatoria estándar de acuerdo con las guías clínicas; y las toxicidades de la terapia antitumoral previa se han recuperado a ≤ Grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v5.0, o a los niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión (Nota: excluyendo toxicidades ≤ Grado 2 como alopecia, fatiga u otras toxicidades evaluadas por el investigador como sin riesgo significativo).
5. Tiempo de supervivencia esperado de al menos 6 meses.
6. Puntuación del estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1.
7. Se pueden obtener muestras de tejido tumoral suficientes para análisis genético: para muestras de punción, al menos 2 tejidos de biopsia central con pureza tumoral ≥ 50%; para muestras quirúrgicas, una muestra de tejido del tamaño de un grano de soja.
8. Evaluación por ecocardiografía: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

9. Parámetros hematológicos que cumplan los siguientes requisitos:

   ① Criterios de análisis de sangre de rutina

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos en los 7 días previos a la primera administración de la formulación inyectable de ARNm)
   3. Recuento de plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L ② Criterios de parámetros bioquímicos
   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (LSN)
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN
   3. Albúmina sérica ≥ 28 g/L
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 mL/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
   5. Criterios de función de coagulación: Tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN (en pacientes que no reciben terapia anticoagulante)
10. Para mujeres embarazadas o en período de lactancia: excluidas; para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión, sin planificación de embarazo a corto plazo, y disposición a adoptar medidas anticonceptivas efectivas (u otros métodos de control de la fertilidad) antes de la inclusión y durante el estudio.
11. Los pacientes varones están dispuestos a adoptar métodos anticonceptivos apropiados.
12. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio y los procedimientos de seguimiento.
13. Participación voluntaria en el estudio y firma del formulario de consentimiento informado. Si un sujeto no puede leer el formulario de consentimiento informado (por ejemplo, sujetos analfabetos), un testigo observará el proceso de consentimiento informado y firmará el formulario junto con el sujeto.

Criterios de exclusión:

1. Antecedente de malignidad que requiera terapia antitumoral dentro de los 5 años previos a la inclusión en el estudio (excluyendo cáncer de próstata en estadio I tratado, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma in situ de mama, cáncer de tiroides papilar y cáncer de piel no melanoma).
2. Tratamiento quirúrgico mayor, lesión traumática significativa dentro de las 2 semanas previas a la primera administración de inmunoterapia personalizada; o presencia de heridas o fracturas no curadas durante mucho tiempo.
3. No se identifican neoantígenos elegibles para inmunoterapia personalizada mediante análisis de datos de secuenciación.
4. Planificación o antecedente previo de trasplante de médula ósea, trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
5. Requerimiento de terapia inmunosupresora, terapia hormonal sistémica o local absorbible con fines inmunosupresores, y uso continuado dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco del estudio (excluyendo glucocorticoides sistémicos a una dosis diaria < 10 mg equivalente de prednisona).
6. Recepción de cualquier otra vacuna dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio; o necesidad anticipada de cualquier otra vacuna durante el período de tratamiento del estudio o dentro de los 60 días posteriores a la última administración del tratamiento del estudio.
7. Presencia de infección grave activa o no controlada (incluidas infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras); o tuberculosis activa.
8. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) positivo con título de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica por encima del rango normal; anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivo con ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en sangre periférica por encima del rango normal; anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; prueba de sífilis positiva.
9. Antecedente de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia con terapia inmunosupresora (excluyendo vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo autoinmune que requiere terapia hormonal y psoriasis que no requiere tratamiento sistémico); o antecedente conocido de inmunodeficiencia primaria.
10. Eventos cardiovasculares y cerebrovasculares: antecedente o diagnóstico actual de enfermedad valvular cardíaca de Grado ≥ 3; o insuficiencia cardíaca (Clase ≥ II de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]), infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de las 8 semanas previas a la primera administración del tratamiento con ARNm; o cirugía relacionada con el corazón (incluyendo cirugía de revascularización coronaria [CABG], intervención coronaria percutánea [ICP]) dentro de las 8 semanas previas a la primera administración del fármaco; o anomalías graves en el electrocardiograma (ECG) (por ejemplo, aleteo ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular polimórfica, síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de tercer grado sin terapia con marcapasos, intervalo QTc ≥ 480 ms, y otras condiciones evaluadas por el investigador como gravemente anormales); o hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg); u otras enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares evaluadas por el investigador como no aptas para la participación en el estudio.
11. Enfermedades respiratorias: antecedente o diagnóstico actual de fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonitis inducida por fármacos, asma grave, etc.; o pacientes con hipertensión arterial pulmonar complicada o deterioro grave de la función pulmonar.
12. Ascitis clínicamente significativa de moderada a grave; derrame pleural o pericárdico no controlado o de moderado a grande.
13. Abuso de sustancias; o factores clínicos, psicológicos o sociales que puedan afectar el proceso de consentimiento informado o la implementación del estudio.
14. Antecedente de hipersensibilidad a agentes inmunoterapéuticos o vacunas previas; u otra hipersensibilidad potencial a la inmunoterapia evaluada por el investigador.
15. Evaluado por el investigador como no apto para la inclusión, o incapaz de completar el estudio por otras razones.
16. Poblaciones vulnerables, incluidos pacientes con enfermedad mental, deterioro cognitivo, pacientes críticamente enfermos, mujeres embarazadas/en período de lactancia, etc.