Klinická studie o bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti personalizované mRNA terapie založené na neoantigenech iNeo-Vac-R01 v kombinaci s inhibitorem PD-1 při adjuvantní léčbě rakoviny jater po radikální resekci

Kritéria zařazení:

1. Věk 18 až 75 let (v době podepsání informovaného souhlasu).
2. Pacienti s histopatologicky nebo cytologicky potvrzeným hepatocelulárním karcinomem (HCC) vhodným pro radikální resekci; na preoperačním zobrazovacím vyšetření žádný nádorový trombus v portální žíle, jaterní žíle nebo žlučovodu; u pacientů s mnohočetnými uzly počet nádorových uzlů ≤ 3 a žádná extrahepatální metastáza; jasné okraje všech nádorových uzlů a negativní chirurgické okraje po radikální resekci.
3. Vysoké riziko pooperační recidivy, kde vysoké riziko je definováno jako jediná nádorová léze s mikrovaskulární invazí, nebo 2–3 nádorové léze; střední riziko je definováno jako jediná nádorová léze s průměrem > 5 cm a bez mikrovaskulární invaze.
4. Schopnost dokončit alespoň 4 cykly standardního pooperačního adjuvantního léčebného režimu v souladu s klinickými doporučeními; a toxicita z předchozí protinádorové léčby se zotavila na ≤ 1. stupeň podle Národního onkologického institutu – Společná terminologie kritérií pro nežádoucí příhody (NCI-CTCAE) v5.0, nebo na úrovně specifikované v kritériích zařazení/vyloučení (Poznámka: S výjimkou toxicity ≤ 2. stupně, jako je alopecie, únava nebo jiné toxicity, které hodnotitel posoudí jako nemající významné riziko).
5. Očekávaná doba přežití alespoň 6 měsíců.
6. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
7. Lze získat dostatečné vzorky nádorové tkáně pro genetickou analýzu: u punkčních vzorků alespoň 2 jádrové biopsie tkáně s čistotou nádoru ≥ 50 %; u chirurgických vzorků vzorek tkáně velikosti sójového bobu.
8. Hodnocení echokardiografií: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

9. Hematologické parametry splňující následující požadavky:

   ① Kritéria rutinního krevního vyšetření

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (bez transfuze červených krvinek do 7 dnů před prvním podáním mRNA injekční formulace)
   3. Počet trombocytů ≥ 80 × 10⁹/L ② Kritéria biochemických parametrů
   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   3. Sérový albumin ≥ 28 g/L
   4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN, nebo odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) ≥ 50 mL/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
   5. Kritéria funkce srážení: Protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (u pacientů, kteří nedostávají antikoagulační léčbu)
10. Pro těhotné nebo kojící ženy: vyloučeny; pro ženy v reprodukčním věku negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před zařazením, žádné plánované těhotenství v krátkodobém horizontu a ochota přijmout účinná antikoncepční opatření (nebo jiné metody kontroly plodnosti) před zařazením a během studie.
11. Mužští pacienti jsou ochotni přijmout vhodné antikoncepční metody.
12. Schopnost dodržovat protokol studie a následné postupy.
13. Dobrovolná účast ve studii a podepsání informovaného souhlasu. Pokud subjekt není schopen přečíst informovaný souhlas (např. negramotní subjekty), svědek bude pozorovat proces informovaného souhlasu a podepíše formulář spolu se subjektem.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza malignity vyžadující protinádorovou léčbu do 5 let před zařazením do studie (s výjimkou léčeného karcinomu prostaty stadia I, karcinomu in situ děložního hrdla, karcinomu in situ prsu, papilárního karcinomu štítné žlázy a nemelanomového karcinomu kůže).
2. Hlavní chirurgická léčba, významné traumatické poranění do 2 týdnů před prvním podáním personalizované imunoterapie; nebo přítomnost dlouhodobě nehojících se ran nebo zlomenin.
3. Žádné vhodné neoantigeny pro personalizovanou imunoterapii identifikované analýzou sekvenačních dat.
4. Plánovaná nebo předchozí anamnéza transplantace kostní dřeně, alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
5. Potřeba imunosupresivní terapie, systémové nebo absorbovatelné lokální hormonální terapie pro imunosupresivní účely a pokračující užívání do 7 dnů před prvním podáním studijního léku (s výjimkou systémových glukokortikoidů v denní dávce < 10 mg ekvivalentu prednizonu).
6. Přijetí jakékoli jiné vakcíny do 4 týdnů před zahájením studijní léčby; nebo předpokládaná potřeba jakékoli jiné vakcíny během období studijní léčby nebo do 60 dnů po posledním podání studijní léčby.
7. Přítomnost aktivní nebo nekontrolované závažné infekce (včetně plísňových, bakteriálních, virových nebo jiných infekcí); nebo aktivní tuberkulóza.
8. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titrem DNA viru hepatitidy B (HBV) v periferní krvi nad normální rozsah; pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) s RNA viru hepatitidy C (HCV) v periferní krvi nad normální rozsah; pozitivní protilátka proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); pozitivní test na syfilis.
9. Anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunodeficience s imunosupresivní léčbou (s výjimkou vitiliga, diabetes mellitus 1. typu, autoimunitní hypotyreózy vyžadující hormonální terapii a psoriázy nevyžadující systémovou léčbu); nebo známá anamnéza primární imunodeficience.
10. Kardiocerebrovaskulární příhody: anamnéza nebo současná diagnóza onemocnění srdečních chlopní ≥ 3. stupně; nebo srdeční selhání (Newyorská kardiologická společnost [NYHA] třída ≥ II), infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka (TIA) do 8 týdnů před prvním podáním mRNA léčby; nebo kardiochirurgický zákrok (včetně koronárního bypassu [CABG], perkutánní koronární intervence [PCI]) do 8 týdnů před prvním podáním léku; nebo závažné abnormality elektrokardiogramu (EKG) (např. komorový flutter, komorová fibrilace, polymorfní komorová tachykardie, syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární blok třetího stupně bez kardiostimulátoru, interval QTc ≥ 480 ms a další stavy, které hodnotitel posoudí jako závažně abnormální); nebo špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg); nebo jiná kardiocerebrovaskulární onemocnění, která hodnotitel posoudí jako nevhodná pro účast ve studii.
11. Respirační onemocnění: anamnéza nebo současná diagnóza plicní fibrózy, intersticiálního plicního onemocnění, pneumokoniózy, radiační pneumonitidy, léky indukované pneumonitidy, závažného astmatu atd.; nebo pacienti s komplikovanou plicní arteriální hypertenzí nebo závažným poškozením plicní funkce.
12. Klinicky významný středně těžký až těžký ascites; nekontrolovaný nebo středně velký až velký pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek.
13. Zneužívání návykových látek; nebo klinické, psychologické nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit proces informovaného souhlasu nebo realizaci studie.
14. Anamnéza přecitlivělosti na předchozí imunoterapeutické látky nebo vakcíny; nebo jiná potenciální přecitlivělost na imunoterapii podle posouzení hodnotitele.
15. Posouzeno hodnotitelem jako nevhodné pro zařazení, nebo neschopnost dokončit studii z jiných důvodů.
16. Zranitelné skupiny, včetně pacientů s duševním onemocněním, kognitivní poruchou, kriticky nemocných pacientů, těhotných/kojících žen atd.