En klinisk studie om säkerhet, tolerabilitet och effekt av neoantigenbaserad personanpassad mRNA-terapi iNeo-Vac-R01 plus PD-1-hämmare vid adjuvantbehandling av leversjukdom efter radikal resektion

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 till 75 år (vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret).
2. Patienter med histopatologiskt eller cytologiskt bekräftad hepatocellulär karcinom (HCC) som är berättigade till radikal resektion; ingen tumörtromb i portvenen, levervenen eller gallgången på preoperativ bildtagning; för patienter med multinodulära tumörer, antalet tumörknölar ≤ 3 och ingen extrahepatisk metastas; tydliga marginaler för alla tumörknölar och negativa kirurgiska marginaler efter radikal resektion.
3. Hög risk för postoperativ återfall, där hög risk definieras som en enda tumörlesion med mikrovaskulär invasion, eller 2–3 tumörlesioner; intermediär risk definieras som en enda tumörlesion med en diameter > 5 cm och ingen mikrovaskulär invasion.
4. Kan slutföra minst 4 cykler av standardpostoperativ adjuvantbehandlingsregim enligt kliniska riktlinjer; och toxiciteter från tidigare antitumörbehandling har återhämtat sig till ≤ Grad 1 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, eller till nivåerna specificerade i inklusions-/exklusionskriterierna (Notera: Exklusive toxiciteter ≤ Grad 2 såsom håravfall, trötthet eller andra toxiciteter som bedöms av undersökaren som inte medför betydande risk).
5. Förväntad överlevnadstid på minst 6 månader.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng 0 eller 1.
7. Tillräckliga tumörvävnadsprover kan erhållas för genetisk analys: för punkteringsprover, minst 2 kärnbiopsivävnader med tumörrenhet ≥ 50 %; för kirurgiska prover, en sojabönestor vävnadsprov.
8. Ekokardiografiutvärdering: vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

9. Hematologiska parametrar som uppfyller följande krav:

   ① Rutinblodprovskriterier

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (ingen erytrocyttransfusion inom 7 dagar före första administreringen av den mRNA-injicerbara formuleringen)
   3. Blodplättantal ≥ 80 × 10⁹/L ② Biokemiska parameterkriterier
   1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN)
   2. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   3. Serumalbumin ≥ 28 g/L
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 50 mL/min (enligt Cockcroft-Gault-formeln)
   5. Koagulationsfunktionskriterier: Protrombin tid (PT), aktiverad partiell tromboplastin tid (APTT), internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN (hos patienter som inte får antikoagulantterapi)
10. För gravida eller ammande kvinnor: exkluderade; för kvinnor i fertil ålder, negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inkludering, ingen planerad graviditet på kort sikt, och villighet att anta effektiva preventivmedel (eller andra fertilitetskontrollmetoder) före inkludering och under studien.
11. Manliga patienter är villiga att anta lämpliga preventivmedel.
12. Kan följa studieprotokollet och uppföljningsprocedurerna.
13. Frivilligt deltar i studien och undertecknar det informerade samtyckesformuläret. Om en försöksperson inte kan läsa det informerade samtyckesformuläret (t.ex. analfabeter), skall ett vittne observera samtyckesprocessen och underteckna formuläret tillsammans med försökspersonen.

Exklusionskriterier:

1. En historia av malignitet som krävt antitumörbehandling inom 5 år före studieinkludering (exklusive behandlad Stadium I prostatacancer, carcinoma in situ i livmoderhalsen, carcinoma in situ i bröstet, papillärt tyreoideacancer och icke-melanom hudcancer).
2. Större kirurgisk behandling, betydande traumatisk skada inom 2 veckor före första personaliserade immunterapiadministreringen; eller förekomst av oläkta sår eller frakturer under lång tid.
3. Inga kvalificerade neo-antigener för personaliserad immunterapi identifierade genom sekvenseringsdataanalys.
4. Planerad eller tidigare historia av benmärgstransplantation, allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
5. Behov av immunosuppressiv terapi, systemisk eller absorberbar lokal hormonterapi för immunosuppressiva ändamål, och fortsatt användning inom 7 dagar före första studieläkemedelsadministreringen (exklusive systemiska glukokortikoider med en dagsdos < 10 mg prednisonekvivalent).
6. Mottagning av något annat vaccin inom 4 veckor före studiestartsbehandling; eller förväntat behov av något annat vaccin under studiestartsbehandlingsperioden eller inom 60 dagar efter sista studiestartsbehandlingsadministreringen.
7. Förekomst av aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion (inklusive svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner); eller aktiv tuberkulos.
8. Positivt hepatit B-yta-antigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) med perifert blod hepatit B-virus (HBV) DNA-titer över normalområdet; positivt hepatit C-virus (HCV) antikropp med perifert blod hepatit C-virus (HCV) RNA över normalområdet; positivt humant immunbristvirus (HIV) antikropp; positivt syfilistest.
9. En historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist med immunosuppressiv terapi (exklusive vitiligo, Typ 1 diabetes mellitus, autoimmun hypotyreos som kräver hormonterapi, och psoriasis som inte kräver systemisk behandling); eller en känd historia av primär immunbrist.
10. Kardiocerebrovaskulära händelser: en historia eller nuvarande diagnos av Grad ≥ 3 hjärtklaffsjukdom; eller hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] Klass ≥ II), hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, stroke, transient ischemisk attack (TIA) inom 8 veckor före första mRNA-behandlingsadministreringen; eller hjärtrelaterad kirurgi (inklusive kranskärlsbypassoperation [CABG], perkutan koronarintervention [PCI]) inom 8 veckor före första läkemedelsadministreringen; eller allvarliga elektrokardiogram (EKG) abnormiteter (t.ex. ventrikelflimmer, ventrikelfladder, polymorf ventrikeltakykardi, sjuka sinus syndrom, tredje gradens atrioventrikulärt block utan pacemakerterapi, QTc-intervall ≥ 480 ms, och andra tillstånd som bedöms av undersökaren som allvarligt abnorma); eller dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg); eller andra kardiocerebrovaskulära sjukdomar som bedöms av undersökaren som olämpliga för studiedeltagande.
11. Respiratoriska sjukdomar: en historia eller nuvarande diagnos av lungfibros, interstitiell lungsjukdom, pneumokonios, strålpneumonit, läkemedelsinducerad pneumonit, svår astma, etc.; eller patienter med komplicerad pulmonell arteriell hypertoni eller svår nedsatt lungfunktion.
12. Kliniskt signifikant måttlig till svår ascites; okontrollerad eller måttlig till stor pleuralvätska eller perikardialvätska.
13. Substansmissbruk; eller kliniska, psykologiska eller sociala faktorer som kan påverka den informerade samtyckesprocessen eller studiegenomförandet.
14. En historia av överkänslighet mot tidigare immunterapeutiska läkemedel eller vacciner; eller annan potentiell överkänslighet mot immunterapi som bedöms av undersökaren.
15. Bedöms av undersökaren som olämplig för inkludering, eller oförmögen att slutföra studien av andra skäl.
16. Sårbara populationer, inklusive patienter med psykisk sjukdom, kognitiv nedsättning, kritiskt sjuka patienter, gravida/ammande kvinnor, etc.