DIV-AD BARCELONA: Alzheimerin veriperusteiset biomarkkerit monimuotoiselle yhteisölle (DIV-AD)

Tausta ja perustelut Alzheimerin tauti (AD) on maailmanlaajuisesti johtava dementiaa aiheuttava sairaus ja edustaa merkittävää kansanterveydellistä haastetta. Veriperusteiset biomarkkerit (BBBs) AD:lle – mukaan lukien fosforyloidut tau-isoformit (p-tau181, p-tau217, p-tau231), amyloidi-beeta-peptidit (Aβ40, Aβ42), aivoperäinen tau (BD-tau), gliaalisäikeistä happoproteiinia (GFAP) ja neurofilamenttikevytketjua (NfL) – ovat nousseet käyttöön helposti saatavilla olevina, skaalautuvina ja minimaalisesti invasiivisina työkaluina AD-patologian varhaiselle ja tarkalle havaitsemiselle. Nämä biomarkkerit integroidaan yhä enemmän tutkimuksiin, kliinisiin tutkimuksiin ja ehkäisyohjelmiin. Niiden helppo saatavuus tekee niistä erityisen lupaavia yhteisötason seulontaan ja rekrytointiin ehkäisytutkimuksiin.

Valtaosa BBB-tutkimuksesta on kuitenkin toteutettu korkeasti koulutetuilla, ei-hispanoista valkoisilla (NHW) väestöillä Yhdysvalloista ja Euroopasta. Etniset vähemmistöt ja maahanmuuttajayhteisöt ovat edelleen huomattavan aliedustettuja tässä kirjallisuudessa, mikä herättää vakavia huolia nykyisten biomarkkerirajojen, viitealueiden ja kliinisten sovellusten yleispätevyydestä ja tasa-arvosta. Kasvava määrä tutkimuksia viittaa siihen, että BBB-tasot voivat vaihdella eri etnisten ryhmien välillä, mahdollisesti väestörakenteen, sosioekonomisten, elämäntapojen ja biologisten tekijöiden erojen vuoksi. Ilman selkeää ymmärrystä näistä eroista BBB:den käyttöönotto rutiinikliinisessä hoidossa voi vaarantaa nykyisten terveyserojen säilymisen tai jopa laajentumisen.

Espanja, ja erityisesti Barcelona, on johtavassa asemassa BBB:den kehittämisessä ja validoinnissa. Tähän mennessä yksikään tutkimus ei kuitenkaan ole systemaattisesti tarkastellut BBB:den suorituskykyä monimuotoisessa, monietnisessä kohortissa Espanjan tai Euroopan kontekstissa. Barcelonan Primary Care Team Raval Sud (EAP Raval Sud) tarjoaa ainutlaatuisen todellisen maailman ympäristön tämän aukon täyttämiseen: se palvelee erittäin monimuotoista väestöä, ja yli 60 % sen noin 32 000 rekisteröidystä potilaasta on ulkomailla syntyneitä, edustaen laajaa kirjoa etnisiä taustoja, mukaan lukien eteläaasialaiset (pakistanilaiset, intialaiset, bangladeshilaiset), filippiiniläiset, latinalaisamerikkalaiset ja magrebilaiset yhteisöt.

Tutkimuksen yleiskuvaus DIV-AD BARCELONA -tutkimus on prospektiivinen, havainnollinen, poikkileikkaustutkimus, joka rekrytoi 250 kognitiivisesti vahingoittumatonta (CU) 50–75-vuotiasta aikuista viidestä itse tunnistetusta etnisestä ryhmästä EAP Raval Sudista. Tutkimuksessa tavoitellaan kahta yleistä tavoitetta: (1) kuvata ja verrata BBB-tasoja eri etnisten ryhmien välillä ja tunnistaa havaittujen erojen väestörakenteelliset, sosioekonomiset, lääketieteelliset ja biologistet määrääjät; ja (2) arvioida biomarkkerimääritellyn AD-patologian esiintyvyyttä näiden ryhmien kesken, validoida kulttuurienvälinen kognitiivinen seulontatyökalu (RUDAS), arvioida dementian tietämystä ja stigmaa sekä kehittää kulttuurisesti räätälöityjä koulutus- ja terveydenhuoltointerventioita edistämään tasa-arvoista pääsyä AD:n ehkäisyyn.

Tutkimustoimenpiteet

Rekrytointi tapahtuu rutiininomaisilla perusterveydenhuollon käynneillä EAP Raval Sudissa. Mahdolliset osallistujat tunnistetaan ja lähestytään yksinomaan heidän oman perusterveydenhuollon lääkärinsä toimesta, noudattaen standardeja luottamuksellisuusprotokollia. Tietoiseen suostumukseen jälkeen jokainen osallistuja suorittaa kaksi tutkimuskäyntiä:

• Käynti 1 (Perusterveydenhuollon lääkäri, ~20 min): Kelpoisuuden varmistaminen, tietoinen suostumus, sosiodemografisten ja kliinisten tietojen kerääminen, itse raportoitu etnisyys- ja esi-isäkysely sekä Rowland Universal Dementia Assessment Scale (RUDAS) -testin suorittaminen kulttuurienvälisenä kognitiivisena seulontatyökaluna.
• Käynti 2 (Sairaanhoitaja + neurologi + valinnainen sosiologi/antropologi, ~3 tuntia): Verinäyte ja kapillaarikuivattu plasmapilkun kerääminen sormenpistolla. Sairaanhoitaja tallentaa myös elintoimintojen merkit, biometriset tiedot ja hallinnoi elämäntapakyselyitä (ruokavalio, fyysinen aktiivisuus, uni, alkoholi). Neurologi suorittaa strukturoidun neurologisen ja kognitiivisen arvioinnin, mukaan lukien CDR, MMSE, SCD-kysely, HADS ja DSM-V-kriteerit mielialahäiriöille, ja hallinnoi Dementia Knowledge Assessment Scale (DKAS) -testin. Valinnainen laadullinen haastattelu sosiologien/antropologien kanssa tutkii terveyden sosiaalisia määrääjiä, terveydenhuollon saavutettavuuden esteitä, dementian stigmaa ja kulttuurisesti erityisiä sairauskertomuksia.

Biologisten näytteiden analysointi Plasma BBB:t (p-tau181, p-tau217, p-tau231, Aβ40, Aβ42, BD-tau, GFAP, NfL ja johdetut suhteet) mitataan BBRC-laboratoriossa käyttäen Simoa HD-X- ja Lumipulse G1200-teknologioita. Myös rutiinibiokemia (munuais- ja maksatoiminta, lipidi- ja glykeemiset profiilit, täydellinen verenkuva, ionogrammi, B12-vitamiini, foolihappo, kilpirauhasen toiminta, tulehdusprofiili) analysoidaan. Geneettinen esi-isäys määritetään käyttäen Axiom Genome-Wide Human Origins Array -menetelmää. Preanalyyttiset muuttujat (paastotila, verinäytteenottoaika, käsittelyaika, unen tuntimäärä) tallennetaan systemaattisesti.

Tilastollinen lähestymistapa Ensisijaisissa analyyseissä verrataan BBB-tasoja viiden itse tunnistetun etnisen ryhmän välillä käyttäen sääntelemättömiä ei-parametrisiä testejä (Mann-Whitney U, ANOVA) ja moninkertaisia lineaariregressiomalleja, joissa säädellään iän, sukupuolen, koulutuksen, sosioekonomisten indikaattoreiden, lääketieteellisten komorbiditeettien, samanaikaisten lääkkeiden ja APOE-statuksen suhteen. Monivertailukorjauksia (FDR, Bonferroni) sovelletaan. Toissijaisissa analyyseissä käytetään kahden rajan lähestymistapaa plasman p-tau217:lle (0,22 ja 0,34 pg/mL) luokitellakseen osallistujat korkean, keskitason ja matalan AD-patologiariskin ryhmiin, ja ryhmien välisiä vertailuja tehdään khiin neliö -testillä. RUDAS:n validointi MMSE:hen vastaan arvioi sisäisen johdonmukaisuuden (Cronbachin alfa ≥0,70) ja konvergentin validiteetin (Spearmanin rho ≥0,70). Laadullista haastatteludataa analysoidaan käyttäen sisältöanalyysiä Atlas.ti-ohjelmistolla.

Eettiset näkökohdat ja tiedottaminen Tutkimus on hyväksytty Parc de Salut Marin tutkimuseettisellä toimikunnalla (CEIm-koodi: 2025/12083/I) ja se toteutetaan Helsingin julistuksen (2024), Espanjan laki 14/2007 biolääketieteellisestä tutkimuksesta ja GDPR:n mukaisesti. Rutiiniverianalyysien tulokset ja kaikki kliinisesti merkitykselliset neurologisten arviointien havainnot ilmoitetaan osallistujille ja/tai heidän perusterveydenhuollon tiimilleen soveltuvin osin.