DIV-AD BARCELONA: Biomarcadores Sanguíneos para el Alzheimer en una Comunidad Diversa (DIV-AD)

Antecedentes y fundamentos La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia en todo el mundo y representa un importante desafío de salud pública. Los biomarcadores sanguíneos (BBB) para la EA - incluyendo isoformas de tau fosforiladas (p-tau181, p-tau217, p-tau231), péptidos de beta-amiloide (Aβ40, Aβ42), tau derivada del cerebro (BD-tau), proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y cadena ligera de neurofilamentos (NfL) - han surgido como herramientas accesibles, escalables y mínimamente invasivas para la detección temprana y precisa de la patología de la EA. Estos biomarcadores se están integrando cada vez más en estudios de investigación, ensayos clínicos y programas de prevención. Su accesibilidad los hace especialmente prometedores para el cribado a nivel comunitario y el reclutamiento en estudios de prevención.

Sin embargo, la gran mayoría de la investigación sobre BBB se ha realizado en poblaciones altamente educadas, blancas no hispanas (NHW) de Estados Unidos y Europa. Las minorías étnicas y las comunidades migrantes siguen estando sustancialmente infrarrepresentadas en este cuerpo de literatura, lo que plantea serias preocupaciones sobre la generalizabilidad y la equidad de los umbrales actuales de biomarcadores, los rangos de referencia y las aplicaciones clínicas. Un número creciente de estudios sugiere que los niveles de BBB pueden diferir entre grupos étnicos, posiblemente debido a disparidades en factores demográficos, socioeconómicos, de estilo de vida y biológicos. Sin una comprensión clara de estas diferencias, la implementación de BBB en la atención clínica rutinaria corre el riesgo de perpetuar o incluso ampliar las disparidades de salud existentes.

España, y Barcelona en particular, ocupa una posición de liderazgo en el desarrollo y validación de BBB. Sin embargo, hasta la fecha, ningún estudio ha examinado sistemáticamente el rendimiento de BBB en una cohorte diversa y multiétnica dentro del contexto español o europeo. El Equipo de Atención Primaria Raval Sud (EAP Raval Sud) en Barcelona proporciona un entorno único del mundo real para abordar esta brecha: atiende a una población altamente diversa, con más del 60% de sus aproximadamente 32.000 pacientes registrados nacidos en el extranjero, representando un amplio espectro de orígenes étnicos incluyendo comunidades del sur de Asia (pakistaníes, indios, bangladesíes), filipinas, latinoamericanas y magrebíes.

Resumen del estudio El estudio DIV-AD BARCELONA es una investigación prospectiva, observacional y transversal que incluirá a 250 adultos cognitivamente sanos (CU) de 50 a 75 años de cinco grupos étnicos autoidentificados, reclutados en el EAP Raval Sud. El estudio persigue dos objetivos generales: (1) caracterizar y comparar los niveles de BBB entre diversos grupos étnicos e identificar los determinantes demográficos, socioeconómicos, médicos y biológicos de cualquier diferencia observada; y (2) evaluar la frecuencia de la patología de EA definida por biomarcadores en estos grupos, validar una herramienta de cribado cognitivo transcultural (RUDAS), evaluar el conocimiento sobre la demencia y el estigma, y desarrollar intervenciones educativas y sanitarias culturalmente adaptadas para promover un acceso equitativo a la prevención de la EA.

Procedimientos del estudio

El reclutamiento se realizará durante las visitas de atención primaria rutinarias en el EAP Raval Sud. Los posibles participantes serán identificados y abordados exclusivamente por su propio médico de atención primaria, de acuerdo con los protocolos estándar de confidencialidad. Tras el consentimiento informado, cada participante completará dos visitas de estudio:

• Visita 1 (Médico de Atención Primaria, ~20 min): Verificación de elegibilidad, consentimiento informado, recopilación de datos sociodemográficos y clínicos, cuestionario de etnia y ascendencia autoinformada, y administración de la Escala Universal de Evaluación de la Demencia de Rowland (RUDAS) como instrumento de cribado cognitivo transcultural.
• Visita 2 (Enfermera + Neurólogo + Sociólogo/Antropólogo opcional, ~3 horas): Extracción de sangre y recolección de muestra de plasma seco capilar mediante punción en el dedo. La enfermera también registrará signos vitales, datos biométricos y administrará cuestionarios de estilo de vida (dieta, actividad física, sueño, alcohol). El neurólogo realizará una evaluación neurológica y cognitiva estructurada que incluye CDR, MMSE, cuestionario SCD, HADS y criterios DSM-V para trastornos del estado de ánimo, y administrará la Escala de Evaluación del Conocimiento sobre la Demencia (DKAS). Una entrevista cualitativa opcional con sociólogos/antropólogos explorará los determinantes sociales de la salud, las barreras de acceso a la atención sanitaria, el estigma sobre la demencia y las narrativas de enfermedad culturalmente específicas.

Análisis de muestras biológicas Los BBB plasmáticos (p-tau181, p-tau217, p-tau231, Aβ40, Aβ42, BD-tau, GFAP, NfL y ratios derivados) se medirán en el laboratorio BBRC utilizando las tecnologías Simoa HD-X y Lumipulse G1200. También se analizará la bioquímica rutinaria (función renal y hepática, perfiles lipídico y glucémico, hemograma completo, ionograma, vitamina B12, folato, función tiroidea, perfil inflamatorio). La ascendencia genética se determinará utilizando el Axiom Genome-Wide Human Origins Array. Las variables preanalíticas (estado de ayuno, hora de la extracción de sangre, tiempo de procesamiento, horas de sueño) se registrarán sistemáticamente.

Enfoque estadístico Los análisis primarios compararán los niveles de BBB entre los cinco grupos étnicos autoidentificados utilizando pruebas no paramétricas no ajustadas (U de Mann-Whitney, ANOVA) y modelos de regresión lineal múltiple ajustados por edad, sexo/género, educación, indicadores socioeconómicos, comorbilidades médicas, medicamentos concomitantes y estado APOE. Se aplicarán correcciones de comparaciones múltiples (FDR, Bonferroni). Los análisis secundarios utilizarán un enfoque de dos umbrales para p-tau217 plasmática (0,22 y 0,34 pg/mL) para estratificar a los participantes en riesgo alto, intermedio y bajo de patología de EA, con comparaciones de grupos mediante prueba de chi-cuadrado. La validación de RUDAS frente a MMSE evaluará la consistencia interna (alfa de Cronbach ≥0,70) y la validez convergente (rho de Spearman ≥0,70). Los datos de las entrevistas cualitativas se analizarán mediante análisis de contenido con el software Atlas.ti.

Consideraciones éticas y divulgación El estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Parc de Salut Mar (código CEIm: 2025/12083/I) y se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki (2024), la Ley española 14/2007 de Investigación Biomédica y el RGPD. Los resultados de los análisis de sangre rutinarios y cualquier hallazgo clínicamente relevante de las evaluaciones neurológicas se comunicarán a los participantes y/o a su equipo de atención primaria según corresponda.