DIV-AD BARCELONA: Biomarcadores Sanguíneos para a Doença de Alzheimer numa Comunidade Diversificada (DIV-AD)

Antecedentes e Racional A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em todo o mundo e representa um grande desafio de saúde pública. Biomarcadores baseados no sangue (BBB) para DA – incluindo isoformas de tau fosforiladas (p-tau181, p-tau217, p-tau231), peptídeos amilóide-beta (Aβ40, Aβ42), tau derivada do cérebro (BD-tau), proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e cadeia leve do neurofilamento (NfL) – emergiram como ferramentas acessíveis, escaláveis e minimamente invasivas para a deteção precoce e precisa da patologia da DA. Estes biomarcadores estão a ser cada vez mais integrados em estudos de investigação, ensaios clínicos e programas de prevenção. A sua acessibilidade torna-os particularmente promissores para rastreio ao nível da comunidade e recrutamento para estudos de prevenção.

No entanto, a grande maioria da investigação sobre BBB foi realizada em populações altamente instruídas, não-hispânicas brancas (NHW) dos Estados Unidos e da Europa. Minorias étnicas e comunidades migrantes permanecem substancialmente sub-representadas neste conjunto de literatura, levantando sérias preocupações sobre a generalizabilidade e equidade dos atuais limiares de biomarcadores, intervalos de referência e aplicações clínicas. Um número crescente de estudos sugere que os níveis de BBB podem diferir entre grupos étnicos, potencialmente devido a disparidades em fatores demográficos, socioeconómicos, de estilo de vida e biológicos. Sem uma compreensão clara destas diferenças, a implementação de BBB nos cuidados clínicos de rotina corre o risco de perpetuar ou até mesmo alargar as disparidades de saúde existentes.

Espanha, e Barcelona em particular, ocupa uma posição de liderança no desenvolvimento e validação de BBB. No entanto, até à data, nenhum estudo examinou sistematicamente o desempenho de BBB numa coorte diversa e multiétnica no contexto espanhol ou europeu. A Equipa de Cuidados de Saúde Primários Raval Sud (EAP Raval Sud) em Barcelona proporciona um cenário único do mundo real para colmatar esta lacuna: serve uma população altamente diversificada, com mais de 60% dos seus aproximadamente 32.000 doentes registados serem estrangeiros, representando um amplo espetro de origens étnicas incluindo comunidades do Sul da Ásia (paquistanesa, indiana, bangladeshiana), filipina, latino-americana e magrebina.

Visão Geral do Estudo O estudo DIV-AD BARCELONA é uma investigação prospetiva, observacional e transversal que irá recrutar 250 adultos cognitivamente não comprometidos (CU) com idades entre 50-75 anos de cinco grupos étnicos autoidentificados, recrutados no EAP Raval Sud. O estudo persegue dois objetivos abrangentes: (1) caracterizar e comparar os níveis de BBB entre diversos grupos étnicos e identificar os determinantes demográficos, socioeconómicos, médicos e biológicos de quaisquer diferenças observadas; e (2) avaliar a frequência da patologia da DA definida por biomarcadores entre estes grupos, validar uma ferramenta de rastreio cognitivo transcultural (RUDAS), avaliar o conhecimento e estigma sobre demência, e desenvolver intervenções educacionais e de saúde culturalmente adaptadas para promover o acesso equitativo à prevenção da DA.

Procedimentos do Estudo

O recrutamento ocorrerá durante consultas de rotina de cuidados de saúde primários no EAP Raval Sud. Os potenciais participantes serão identificados e abordados exclusivamente pelo seu próprio médico de família, de acordo com os protocolos padrão de confidencialidade. Após consentimento informado, cada participante completará duas visitas de estudo:

• Visita 1 (Médico de Família, ~20 min): Verificação de elegibilidade, consentimento informado, recolha de dados sociodemográficos e clínicos, questionário de etnia e ascendência autorreportada, e administração da Escala de Avaliação Universal de Demência Rowland (RUDAS) como instrumento de rastreio cognitivo transcultural.
• Visita 2 (Enfermeira + Neurologista + Sociólogo/Antropólogo Opcional, ~3 horas): Extração de sangue e recolha de gota de plasma seco capilar por picada no dedo. A enfermeira também registará sinais vitais, dados biométricos, e administrará questionários de estilo de vida (dieta, atividade física, sono, álcool). O neurologista realizará uma avaliação neurológica e cognitiva estruturada incluindo CDR, MMSE, questionário SCD, HADS, e critérios DSM-V para perturbações do humor, e administrará a Escala de Avaliação de Conhecimento sobre Demência (DKAS). Uma entrevista qualitativa opcional com sociólogos/antropólogos explorará determinantes sociais da saúde, barreiras de acesso aos cuidados de saúde, estigma sobre demência, e narrativas de doença culturalmente específicas.

Análise de Amostras Biológicas Os BBB plasmáticos (p-tau181, p-tau217, p-tau231, Aβ40, Aβ42, BD-tau, GFAP, NfL, e rácios derivados) serão medidos no laboratório BBRC utilizando as tecnologias Simoa HD-X e Lumipulse G1200. Bioquímica de rotina (função renal e hepática, perfis lipídico e glicémico, hemograma completo, ionograma, vitamina B12, folato, função tiroideia, perfil inflamatório) também será analisada. A ascendência genética será determinada utilizando o Axiom Genome-Wide Human Origins Array. Variáveis pré-analíticas (estado de jejum, hora da colheita de sangue, tempo de processamento, horas de sono) serão registadas sistematicamente.

Abordagem Estatística As análises primárias compararão os níveis de BBB entre os cinco grupos étnicos autoidentificados utilizando testes não paramétricos não ajustados (U de Mann-Whitney, ANOVA) e modelos de regressão linear múltipla ajustando para idade, sexo/género, educação, indicadores socioeconómicos, comorbilidades médicas, medicação concomitante e estado APOE. Correções para comparações múltiplas (FDR, Bonferroni) serão aplicadas. Análises secundárias utilizarão uma abordagem de dois limiares para p-tau217 plasmática (0.22 e 0.34 pg/mL) para estratificar participantes em risco alto, intermédio e baixo de patologia da DA, com comparações de grupos por teste qui-quadrado. A validação do RUDAS contra o MMSE avaliará a consistência interna (alfa de Cronbach ≥0.70) e validade convergente (rho de Spearman ≥0.70). Os dados das entrevistas qualitativas serão analisados utilizando análise de conteúdo com o software Atlas.ti.

Considerações Éticas e Divulgação O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética da Investigação do Parc de Salut Mar (código CEIm: 2025/12083/I) e será realizado de acordo com a Declaração de Helsínquia (2024), a Lei Espanhola 14/2007 sobre Investigação Biomédica, e o RGPD. Os resultados das análises de sangue de rotina e quaisquer achados clinicamente relevantes das avaliações neurológicas serão comunicados aos participantes e/ou à sua equipa de cuidados primários, conforme apropriado.