DIV-AD BARCELONA: Biomarcatori Ematici per l'Alzheimer in una Comunità Diversificata (DIV-AD)

Background and Rationale La malattia di Alzheimer (AD) è la principale causa di demenza a livello mondiale e rappresenta una sfida significativa per la salute pubblica. I biomarcatori ematici (BBBs) per l'AD - inclusi gli isoforme della tau fosforilata (p-tau181, p-tau217, p-tau231), i peptidi amiloide-beta (Aβ40, Aβ42), la tau derivata dal cervello (BD-tau), la proteina acida fibrillare gliale (GFAP) e la catena leggera del neurofilamento (NfL) - sono emersi come strumenti accessibili, scalabili e minimamente invasivi per la rilevazione precoce e accurata della patologia AD. Questi biomarcatori sono sempre più integrati negli studi di ricerca, nei trial clinici e nei programmi di prevenzione. La loro accessibilità li rende particolarmente promettenti per lo screening a livello comunitario e il reclutamento in studi di prevenzione.

Tuttavia, la stragrande maggioranza della ricerca sui BBBs è stata condotta su popolazioni altamente istruite, bianche non ispaniche (NHW) degli Stati Uniti e dell'Europa. Le minoranze etniche e le comunità di migranti rimangono sostanzialmente sottorappresentate in questa letteratura, sollevando serie preoccupazioni riguardo alla generalizzabilità e all'equità degli attuali valori soglia dei biomarcatori, dei range di riferimento e delle applicazioni cliniche. Un numero crescente di studi suggerisce che i livelli di BBBs possano differire tra i gruppi etnici, potenzialmente a causa di disparità nei fattori demografici, socioeconomici, di stile di vita e biologici. Senza una chiara comprensione di queste differenze, l'implementazione dei BBBs nella pratica clinica di routine rischia di perpetuare o addirittura ampliare le disuguaglianze sanitarie esistenti.

La Spagna, e Barcellona in particolare, occupa una posizione di primo piano nello sviluppo e nella validazione dei BBBs. Tuttavia, ad oggi, nessuno studio ha esaminato sistematicamente le prestazioni dei BBBs in una coorte diversificata e multietnica nel contesto spagnolo o europeo. L'Equip d'Atenció Primària Raval Sud (EAP Raval Sud) a Barcellona fornisce un contesto unico nel mondo reale per colmare questa lacuna: serve una popolazione altamente diversificata, con oltre il 60% dei suoi circa 32.000 pazienti registrati nati all'estero, rappresentando un ampio spettro di background etnici tra cui comunità dell'Asia meridionale (pakistana, indiana, bengalese), filippina, latinoamericana e maghrebina.

Study Overview Lo studio DIV-AD BARCELONA è un'indagine prospettica, osservazionale e trasversale che arruolerà 250 adulti cognitivamente non compromessi (CU) di età compresa tra 50 e 75 anni appartenenti a cinque gruppi etnici autoidentificati, reclutati presso l'EAP Raval Sud. Lo studio persegue due obiettivi principali: (1) caratterizzare e confrontare i livelli di BBBs tra diversi gruppi etnici e identificare i determinanti demografici, socioeconomici, medici e biologici di eventuali differenze osservate; e (2) valutare la frequenza della patologia AD definita dai biomarcatori in questi gruppi, validare uno strumento di screening cognitivo interculturale (RUDAS), valutare la conoscenza e lo stigma della demenza, e sviluppare interventi educativi e sanitari culturalmente adattati per promuovere un accesso equo alla prevenzione dell'AD.

Study Procedures Il reclutamento avverrà durante le visite di routine presso l'EAP Raval Sud. I potenziali partecipanti saranno identificati e avvicinati esclusivamente dal proprio medico di medicina generale, in conformità con i protocolli standard di riservatezza. Dopo il consenso informato, ogni partecipante completerà due visite di studio:

• Visita 1 (Medico di Medicina Generale, ~20 min): Verifica dell'idoneità, consenso informato, raccolta di dati sociodemografici e clinici, questionario sull'etnia auto-riferita e sull'ascendenza, e somministrazione della Rowland Universal Dementia Assessment Scale (RUDAS) come strumento di screening cognitivo interculturale.
• Visita 2 (Infermiere + Neurologo + Opzionale Sociologo/Antropologo, ~3 ore): Prelievo di sangue e raccolta di campioni di plasma essiccato capillare tramite puntura del dito. L'infermiere registrerà anche i segni vitali, i dati biometrici e somministrerà questionari sullo stile di vita (dieta, attività fisica, sonno, alcol). Il neurologo eseguirà una valutazione neurologica e cognitiva strutturata includendo CDR, MMSE, questionario SCD, HADS e criteri DSM-V per i disturbi dell'umore, e somministrerà la Dementia Knowledge Assessment Scale (DKAS). Un'intervista qualitativa opzionale con sociologi/antropologi esplorerà i determinanti sociali della salute, le barriere all'accesso alle cure, lo stigma sulla demenza e le narrazioni culturalmente specifiche della malattia.

Biological Sample Analysis I BBBs plasmatici (p-tau181, p-tau217, p-tau231, Aβ40, Aβ42, BD-tau, GFAP, NfL e rapporti derivati) saranno misurati presso il laboratorio BBRC utilizzando le tecnologie Simoa HD-X e Lumipulse G1200. Sarà analizzata anche la biochimica di routine (funzione renale ed epatica, profili lipidici e glicemici, emocromo completo, ionogramma, vitamina B12, folati, funzione tiroidea, profilo infiammatorio). L'ascendenza genetica sarà determinata utilizzando l'Axiom Genome-Wide Human Origins Array. Le variabili pre-analitiche (stato di digiuno, orario del prelievo, tempo di processamento, ore di sonno) saranno registrate sistematicamente.

Statistical Approach Le analisi primarie confronteranno i livelli di BBBs tra i cinque gruppi etnici autoidentificati utilizzando test non parametrici non aggiustati (Mann-Whitney U, ANOVA) e modelli di regressione lineare multipla aggiustati per età, sesso/genere, istruzione, indicatori socioeconomici, comorbidità mediche, farmaci concomitanti e stato APOE. Saranno applicate correzioni per confronti multipli (FDR, Bonferroni). Le analisi secondarie utilizzeranno un approccio a due soglie per la p-tau217 plasmatica (0.22 e 0.34 pg/mL) per stratificare i partecipanti in rischio di patologia AD alto, intermedio e basso, con confronti tra gruppi mediante test del chi-quadro. La validazione del RUDAS rispetto al MMSE valuterà la coerenza interna (alfa di Cronbach ≥0.70) e la validità convergente (rho di Spearman ≥0.70). I dati delle interviste qualitative saranno analizzati utilizzando l'analisi del contenuto con il software Atlas.ti.

Ethical Considerations and Disclosure Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico di Ricerca del Parc de Salut Mar (codice CEIm: 2025/12083/I) e sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki (2024), la Legge spagnola 14/2007 sulla Ricerca Biomedica e il GDPR. I risultati delle analisi del sangue di routine e qualsiasi reperto clinicamente rilevante delle valutazioni neurologiche saranno comunicati ai partecipanti e/o al loro team di assistenza primaria, se del caso.