Tutkimus mirdametiniibistä keskushermoston kasvaimista kärsivillä henkilöillä

Inkluusio kriteerit - Kohortit A ja B

Demografiset ominaisuudet

a. Olla > 18 vuoden ikäinen

Yleiset kriteerit

1. Karnofsky Performance Status (KPS) > 70 % tai ECOG Performance Status ≤ 2
2. Kykenevä ymmärtämään ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen tutkimukseen ennen mitään tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä sekä valmis noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, toimenpiteitä ja laboratoriotutkimuksia.
   Lakisääteinen edustaja voi antaa suostumuksen puolesta, jos koehenkilö ei muuten kykene antamaan tietoista suostumusta, mikäli instituution eettinen toimikunta hyväksyy ja hyväksyy sen.

Lääketieteelliset ja terapeuttiset kriteerit

1. Riittävä luuydintoiminta, jota määritetään seuraavasti:

   • Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) >1500/mm³
   • Verihiutalemäärä >100 000 mm³
   • Hemoglobiini >9,0 mg/dl

2. Riittävä maksatoiminta, jota määritetään seuraavasti:

   • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × ULN, jos lähtötaso oli normaali tai ≤1,5 × lähtötaso, jos lähtötaso oli poikkeava.
     Potilaille, joilla on aiemmin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini voi olla ≤3 × ULN.
   • AST ja ALT ≤3,0 × ULN, jos lähtötaso oli normaali tai ≤3,0 × lähtötaso, jos lähtötaso oli poikkeava

3. Riittävä munuaistoiminta, jota määritetään seuraavasti:

   o Kreatiniinipuhdistus (CrCl) ≥50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan

   CrCl (ml/min) = [140 - ikä (vuosina)] × paino (kg) × 0,85 naispotilaille 72 kreatiniini (mg/dl)

4. Riittävä sydämen toiminta määritelty seuraavasti:

   • Vasemman kammion poiskuljetusfraktio >50 % monikanavaisen akvistion tai ultraäänitutkimuksen tai ekoardiografian arvioimana ja
   • Korjattu QT-väli (QTc) <480 ms Friderician menetelmän (QTcF) mukaan
5. Lisääntymiskykyisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen hoidon aloittamista.
6. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jonka luonnollinen historia tai hoito ei vaaranna tutkittavan hoitomenetelmän turvallisuuden tai tehon arviointia, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen.
7. Sädehoitoa aiemmin saaneiden potilaiden on toiputtava akuuteista myrkytysoireista, jotka liittyvät kyseiseen hoitoon.
   Tutkittavien hoitojen myrkytysoireiden on palauduttava asteeseen 1 tai vähemmän ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

Lisäkohteen erityiset inkluusio kriteerit - Neurohistiosytoosi Kohortti A

Koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tämän tutkimuksen neurohistiosytoosi kohorttiin:

1. Dokumentoitu MAPK-signaalireitin mutaatio tai mutaatio, jota ei ole tunnistettu kasvainsekvensoinnilla.: Potilaat, joilla on valmis mutta negatiivinen kasvainsekvensointi, tai potilaat, joilla ei ole suoritettu sekvensointia mutta joilla ei ole turvallisia tautipaikkoja biopsiaa varten, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen MAPK-signaalireitin mutaation suuren todennäköisyyden vuoksi.
2. Dokumentoitu tauti: Potilailla on oltava histologisesti varmistettu histiosyyttinen kasvain tai histologisten, radiologisten, kliinisten ja/tai molekulaaristen löydösten kokonaisuus, joka on yhdenmukainen histiosyyttisen kasvaimen kanssa.
   Tämä määritelmä tehdään, koska on hyvin tiedossa, että histiosyyttisten kasvainten biopsiat vaihtelevat eivätkä aina osoita "tyypillistä" morfologista ulkonäköä kaikkine klassisten elementtien kanssa.[54]
   Tästä syystä histiosyyttiset kasvaimet eivät ole yksinomaan patologisia diagnooseja – pikemminkin ne ovat histologisten löydösten tulkintoja kliinisessä ja radiologisessa kontekstissa.

3. Mitattava neurohistiosytoottinen tauti: Potilailla on oltava mitattava radiologinen tai toiminnallinen neurologinen tauti, joka määritellään millä tahansa seuraavista.
   Systemaattisen taudin läsnäolo on sallittu, mutta on oltava vähintään yksi kelvollinen neurologisen taudin ilmenemismuoto, joka määritellään seuraavasti:

   • Mitattava tauti muokatun PERCISTin (mPERCIST) mukaan, joka koskee neurologisia rakenteita, kuten aivokalvoja, aivo- tai selkäydinparenkymaa tai silmärakenteita (katso alla olevat kohdat näille kriteereille) TAI
   • Mitattava tauti RECIST 1.1:n mukaan, joka koskee neurologisia rakenteita TAI

   • Mikä tahansa alla olevista neurologisista vajeista, jotka viittaavat neurohistiosytoosiin ja soveltuvat pitkittäiseen kvantifioituun arviointiin.
     Seuraavat ovat sallittuja vajeita, jotka katsotaan viittaavan tautiin, niiden vastaavien arviointien ja vaadittujen vähimmäispoikkeamien kanssa:

     • Dysartria, joka määritellään puheen ymmärrettävyydeksi B tai huonommaksi Frenchay Dysarthria -asteikon mukaan
     • Ataksia, joka määritellään pistemäärällä 3 tai korkeammaksi Scale for assessment and rating of ataxia (SARA) -asteikolla
     • Diplopia, joka määritellään prismadiopterilla 5 tai korkeammaksi
     • Näöntarkkuuden menetys, joka määritellään parhaaksi korjatun näöntarkkuuden (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) tai huonommaksi kummassakin silmässä
     • Heikentynyt näökenttä, joka määritellään 20 %:n tai suuremmaksi puutteeksi Humphrey Visual Field 24-2 -kuviopoikkeamassa.

Lisäkohteen erityiset inkluusio kriteerit - Gliooma Kohortti B

Koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tämän tutkimuksen gliooma kohorttiin:

1. Omaava: somaattinen NF1-mutaatio seuraavan sukupolven sekvensoinnin (kuten MSK Impact) mukaan --tai- perinnöllinen NF1 NIH:n kliinisten kriteerien mukaan
2. Histologisesti varmistettu gliooma (vuoden 2021 WHO:n keskushermoston kasvainten luokituksen mukaan)
3. Mitattava, MRI-arvioitava, epäilemätön kontrastia vahvistava tauti, jonka radiologi määrittää T1-painotetuista kontrastin jälkeisistä kuvista.
   RANO-kriteerien mukaan mitattava leesio määritellään vähintään yhdeksi vahvistavaksi leesioksi, joka on > 1 cm × > 1 cm
4. Toistuva tai etenevä tauti ja saanut aiemman hoidon kemoterapialla, sädehoidolla tai molemmilla
5. Kirurginen resektio on indikoitu hoidoksi, mutta leikkaus ei ole kiireellisesti indikoitu (esim. joille leikkaus seuraavien 4–6 viikon sisällä on sopiva)
6. Odotettu elinaika > 3 kuukautta

Ekskluusio kriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, eivät osallistu tutkimukseen:

Yleiset kriteerit

1. On raskaana tai imettää

2. Osallistuu samanaikaisesti toiseen interventiotutkimukseen; ei-terapeuttisiin rekistereihin osallistuminen on sallittua

   Lääketieteelliset ja terapeuttiset kriteerit

3. Kasvainkohdistetun hoidon (kemoterapia, kohdennettu hoito, biologinen, tutkittava) saanti 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) sisällä ennen mirdametiniibin ensimmäistä annosta.
4. CYP3A:n vahvasti indusoivien lääkkeiden samanaikainen käyttö
5. Allergisen reaktion historia tutkimusaineeseen/-aineisiin, kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisiin yhdisteisiin tutkimusaineeseen/-aineisiin (tai mihin tahansa sen apuaineista).
6. Merkkejä vakavista aktiivisista infektioista.
   Potilaat voivat osallistua, jos heillä ei ole ollut kuumetta vähintään 48 tuntia
7. Hallitsematon tai vakava samanaikainen lääketieteellinen tila
8. Merkittävä aktiivinen sydäntauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista, mukaan lukien New York Heart Association luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, eteisvärinä, sydäninfarkti, epävakaa angina ja/tai aivohalvaus.
9. Merkittävä aktiivinen silmätauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista, mukaan lukien keskusverkkokalvon laskimotukos
10. On historiaa tai nykyisiä merkkejä minkä tahansa tilan, hoidon tai laboratoriopoikkeaman suhteen, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista koko tutkimuksen ajan tai ei ole koehenkilön parhaaksi osallistua hoitavan tutkijan mielestä
11. Vain kohortti A: Potilaat, joilla on dokumentoituja ajurimutaatioita MAPK-signaalireitin ulkopuolella, eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen.
    Nämä ovat harvinaisia ja sisältävät mutaatiot ALK:ssa, RET:ssä, CSF1R:ssä, NTRK:ssä ja muissa kinaaseissa20.

Tutkimuksen aikaiset ohjeet:

Lääkärien tulisi ottaa huomioon seuraavat arvioidessaan, onko potilas sopiva tähän tutkimukseen:

• Kohortit A ja B: Potilaat, joilla on sytopenioita, munuaisten vajaatoimintaa tai maksan vajaatoimintaa, jotka katsotaan taudin suoraksi seuraukseksi ja siksi parantuviksi mirdametiniibihoidolla, voidaan ottaa mukaan hoitavan tutkijan harkinnan mukaan
• Kohortti A: Aiempaa hoitoa ei vaadita, koska standardihoidoilla on heikko CNS-teho, neurohistiosytoosin sairastuvuus sekä saatavilla olevat tiedot turvallisuudesta ja tehosta yhdeksässä mirdametiniibillä hoidetussa potilaassa.
• Mirdametiniibin vaikutukset kehittyvään ihmissikiöön ovat tuntemattomia.
  Tästä syystä lisääntymiskykyiset naisosallistujat ovat sitoutuneet käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai esteellinen ehkäisymenetelmä; pidättäytyminen) tutkimushoidon aikana ja 6 viikon ajan tutkimushoidon päätyttyä.
  Miesosallistujat, joilla on lisääntymiskykyisiä naiskumppaneita, ovat sitoutuneet käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai esteellinen ehkäisymenetelmä; pidättäytyminen) tutkimushoidon aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimushoidon päätyttyä.
  Jos osallistuja tulee raskaaksi tai epäilee raskautta osallistuessaan tähän tutkimukseen, heidän tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen.