A mirdametinib tanulmánya központi idegrendszeri tumorokkal élő személyeknél

Bevételi kritériumok – A és B kohorsz

Demográfiai jellemzők

a. Legyen > 18 éves

Általános kritériumok

1. Karnofsky teljesítményállapot (KPS) > 70% vagy ECOG teljesítményállapot ≤ 2
2. Képes megérteni és írásbeli tájékoztatott beleegyezést adni a vizsgálatba bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt, és hajlandó betartani az előírt látogatásokat, kezelési terveket, eljárásokat és laboratóriumi vizsgálatokat. A törvényes felhatalmazott képviselő adhat beleegyezést az alany nevébe, aki egyébként nem képes tájékoztatott beleegyezést adni, ha ez elfogadható és jóváhagyott az intézményi felülvizsgáló testület részéről.

Orvosi és terápiás kritériumok

1. Megfelelő csontvelő-funkcióval rendelkezik, amelyet a következők határoznak meg:

   • Abszolút neutrofil szám (ANC) >1500/mm³
   • Trombocita szám >100 000 mm³
   • Hemoglobin >9,0 mg/dL

2. Megfelelő májfunkcióval rendelkezik, amelyet a következők határoznak meg:

   • Teljes bilirubin ≤1,5 x ULN, ha az alapvonal normális volt, vagy ≤1,5 x alapvonal, ha az alapvonal abnormális volt. Korábban dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél a teljes bilirubin ≤3 x ULN lehet.
   • AST és ALT ≤3,0 x ULN, ha az alapvonal normális volt, vagy ≤3,0 x alapvonal, ha az alapvonal abnormális volt

3. Megfelelő vesefunkcióval rendelkezik, amelyet a következők határoznak meg:

   o Kreatinin clearance (CrCL) ≥50 mL/perc a Cockcroft-Gault formula szerint

   CrCl (mL/perc) = [140 - életkor (év)] x testsúly (kg) x 0,85 női betegek esetén / 72 x kreatinin (mg/dL)

4. Megfelelő szívfunkció, amelyet a következők határoznak meg:

   • Balkamra ejekciós frakció >50%, amelyet multi-gated akvizíció vagy ultrahang vagy echokardiográfia értékel, és
   • Korrigált QT intervallum (QTc) <480 ms a Fridericia módszer (QTcF) szerint
5. Gyermekvállalásra képes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a terápia megkezdése előtt.
6. Korábbi vagy egyidejű malignitással rendelkező betegek, aknél a betegség természetes lefolyása vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati szakasz biztonsági vagy hatékonysági értékelését, jogosultak erre a vizsgálatra.
7. Korábban sugárkezeléssel kezelt betegeknek fel kell épülniük az ilyen kezeléssel összefüggő akut toxicitásokból. A vizsgálati terápiák toxicitásainak a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 1-es fokozatúra vagy annál kisebbre kell gyógyulniuk.

További kohorszspecifikus bevételi kritériumok – Neurohisztiocytosis A kohorsz

Az alanyoknak az alábbi kritériumok mindegyikét teljesíteniük kell, hogy bekerüljenek a vizsgálat Neurohisztiocytosis kohorszába:

1. Dokumentált MAPK útvonalmutációval vagy tumor szekvenálással nem azonosított mutációval rendelkeznek.: A befejezett, de negatív tumor szekvenálással rendelkező betegek, vagy a szekvenálás nélküli, de biztonságos biopsziás hely nélküli betegek jogosultak erre a vizsgálatra a MAPK útvonalmutáció nagy valószínűsége miatt.
2. Betegség dokumentációval rendelkeznek: A betegeknek hisztológiailag igazolt hisztiocitás neoplasmiával vagy a hisztiocitás neoplasmiával konzisztens hisztológiai, radiológiai, klinikai és/vagy molekuláris leletek konstellációjával kell rendelkezniük. Ez a minősítés azért történik, mert jól ismert, hogy a hisztiocitás neoplasiák biopsziái változatosak és nem mindig mutatják a „tipikus” morfológiai megjelenést az összes klasszikusan leírt elemmel.[54] Ennek eredményeként a hisztiocitás neoplasiák nem kizárólag patológiai diagnózisok – inkább hisztológiai leletek értelmezései klinikai és radiológiai kontextusban.

3. Mérhető neurohisztiocitás betegséggel rendelkeznek: A betegeknek mérhető radiológiai vagy funkcionális neurológiai betegséggel kell rendelkezniük, amelyet az alábbiak bármelyike definiál. A szisztémás betegség jelenléte megengedett, azonban legalább egy alább definiált neurológiai betegség manifesztációnak kell lennie:

   • Mérhető betegség a módosított PERCIST (mPERCIST) szerint, amely neurológiai struktúrákat érint, pl. meningeumokat, agy- vagy gerincvelő-parenchymát, vagy szemstruktúrákat (lásd az alábbi szakaszokat ezekre a kritériumokra) VAGY
   • Mérhető betegség a RECIST 1.1 szerint, amely neurológiai struktúrákat érint VAGY

   • Az alábbi neurológiai deficit bármelyike, amely neurohisztiocytosisra utal, és longitudinális kvantitatív értékelésre alkalmas. Az alábbiak a megengedett deficit, amelyek betegségre utalónak tekinthetők, a megfelelő értékeléseikkel és minimálisan szükséges abnormitásaikkal:

     • Diszarthria, amelyet B vagy rosszabb beszédértelmezhetőség definiál a Frenchay Diszarthria Skála szerint
     • Ataxia, amelyet 3 vagy magasabb pontszám definiál az Ataxia felmérési és értékelési skáláján (SARA)
     • Diplopia, amelyet 5 vagy magasabb prizma diopter definiál
     • Látóélesség csökkenése, amelyet legjobb korrigált látóélesség (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) vagy rosszabb definiál bármelyik szemre
     • Csökkent látómező, amelyet 20% vagy magasabb deficit definiál a Humphrey Látómező 24-2 minta eltérésében.

További kohorszspecifikus bevételi kritériumok – Glióma B kohorsz

Az alanyoknak az alábbi kritériumok mindegyikét teljesíteniük kell, hogy bekerüljenek a vizsgálat glióma kohorszába:

1. Rendelkezzenek: szomatikus NF1 mutációval a következő generációs szekvenálás (például MSK Impact) szerint – vagy – germline NF1 mutációval az NIH klinikai kritériumai szerint
2. Hisztológiailag igazolt gliómával rendelkeznek (a 2021-es WHO központi idegrendszeri daganatok osztályozása szerint)
3. Mérhető, MRI-vel értékelhető, egyértelmű kontrasztfokozó betegséggel rendelkeznek, amelyet a radiológus a T1 post-kontraszt súlyozott képeken határoz meg. A RANO kritériumok szerint a mérhető lezió legalább 1 fokozó lezió, amely > 1 cm x > 1 cm méretű
4. Recidív vagy progresszív betegséggel rendelkeznek és korábban kemoterápiával, sugárkezeléssel vagy mindkettővel kezelték őket
5. Sebészi reszekció indikált a kezelésre, de a sebészet nem sürgős indikáció (pl. akiknél a következő 4-6 héten belüli sebészet megfelelő)
6. Várható élettartam > 3 hónap

Kizárási kritériumok:

Azok az alanyok, akik az alábbi kritériumok bármelyikét teljesítik, nem kerülnek be a vizsgálatba:

Általános kritériumok

1. Terhes vagy szoptat

2. Egyidejűleg részt vesz egy másik intervenciós vizsgálatban; a nem terápiás nyilvántartásokban való részvétel megengedett

   Orvosi és terápiás kritériumok

3. Tumorirányított terápia (kemoterápia, célzott terápia, biológiai, vizsgálati) beadása a mirdametinib első adagja előtt 28 napon vagy 5 felezési időn (attól függően, amelyik rövidebb) belül.
4. CYP3A erős indukáló gyógyszerek egyidejű használata
5. Allergiás reakció előzménye a vizsgálati szer(ek)re, a vizsgálati szer(ek)vel kémiai vagy biológiai összetételében hasonló vegyületekre (vagy bármelyik excipiensére).
6. Súlyos aktív fertőzések bizonyítéka. A betegek beiratkozhatnak, ha legalább 48 órán át lázmentesek voltak
7. Ellenőrizetlen vagy súlyos egyidejű orvosi állapot
8. Jelentős aktív szívbetegség a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú kongesztív szívelégtelenséget, pitvari fibrillációt, myocardialis infarctust, instabil angina pectorist és/vagy stroke-ot.
9. Jelentős aktív szemészeti betegség a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve a centrális retina véna elzáródást
10. Bármely olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi abnormitás előzményével vagy aktuális bizonyítékával rendelkezik, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, beavatkozhat az alany teljes időtartamú részvételébe, vagy a kezelő Kutató véleménye szerint nem az alany legjobb érdeke a részvétel
11. Csak A kohorsz: A MAPK útvonalon kívüli dokumentált vezérlő mutációkkal rendelkező betegek nem jogosultak erre a vizsgálatra. Ezek nem gyakoriak és magukban foglalják az ALK, RET, CSF1R, NTRK és más kinázok mutációit20.

Vizsgálati irányelvek:

Az orvosoknak a következőket kell figyelembe venniük a beteg vizsgálatra való alkalmasságának értékelésekor:

• A és B kohorsz: A citopéniával, vesekárosodással vagy májkárosodással rendelkező betegek, amelyeket a betegség közvetlen következményének tekintenek, és ezért a mirdametinib kezeléssel javíthatónak tartanak, a kezelő kutató megítélése szerint beiratkozhatnak.
• A kohorsz: Nincs előző terápia követelmény, tekintettel a standard terápiák gyenge CNS hatékonyságára, a neurohisztiocytosis morbiditására és a mirdametinibbal kezelt kilenc beteg biztonságáról és hatékonyságáról rendelkezésre álló adatokra.
• A mirdametinib hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt a gyermekvállalásra képes női résztvevőknek meg kell állapodniuk megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálati terápia alatt és a vizsgálati terápia befejezését követő 6 hétig. A reproduktív potenciállal rendelkező női partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek meg kell állapodniuk megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálati terápia alatt és a vizsgálati terápia befejezését követő 3 hónapig. Ha egy résztvevő terhes lesz vagy terhességet gyanít a vizsgálatban való részvétel alatt, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát.