Исследование мирдаметиниба у пациентов с опухолями центральной нервной системы

Критерии включения – Когорты A и B

Демографические характеристики

a. Возраст > 18 лет

Общие критерии

1. Иметь статус работоспособности по Карновскому (KPS) > 70% или статус работоспособности по ECOG ≤ 2
2. Способен понимать и предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании до проведения любых процедур, специфичных для исследования, и готов соблюдать запланированные визиты, планы лечения, процедуры и лабораторные тесты. Законный уполномоченный представитель может дать согласие от имени субъекта, который в противном случае не может предоставить информированное согласие, если это приемлемо и одобрено институциональным наблюдательным советом.

Медицинские и терапевтические критерии

1. Иметь адекватную функцию костного мозга, определяемую по:

   • Абсолютному количеству нейтрофилов (ANC) >1,500/мм³
   • Количеству тромбоцитов >100,000 мм³
   • Уровню гемоглобина >9.0 мг/дл

2. Иметь адекватную функцию печени, определяемую по:

   • Общему билирубину ≤1.5 x ВГН, если исходный уровень был нормальным, или ≤1.5 x исходного уровня, если исходный уровень был аномальным. Пациенты с ранее документированным синдромом Жильбера могут иметь общий билирубин ≤3 x ВГН.
   • АСТ и АЛТ ≤3.0 x ВГН, если исходный уровень был нормальным, или ≤3.0 x исходного уровня, если исходный уровень был аномальным

3. Иметь адекватную функцию почек, определяемую по:

   o Клиренсу креатинина (CrCL) ≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта

   CrCl (мл/мин) = [140 - возраст (лет)] x вес (кг) x 0.85 для пациентов женского пола 72 креатинин (мг / дл)

4. Адекватная сердечная функция, определяемая следующим образом:

   • Фракция выброса левого желудочка >50%, оцененная с помощью мультигейтовой ангиографии, ультразвука или эхокардиографии, и
   • Скорректированный интервал QT (QTc) <480 мс по методу Фридеричи (QTcF)
5. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови до начала терапии.
6. Пациенты с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
7. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, должны восстановиться от острых токсических эффектов, связанных с таким лечением. Токсические эффекты исследуемых терапий должны восстановиться до степени 1 или менее до начала приема исследуемого препарата.

Дополнительные критерии включения для конкретной когорты – Когорта A с нейрогистиоцитозом

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в когорту нейрогистиоцитоза этого исследования:

1. Иметь документированную мутацию пути MAPK или мутацию, не идентифицированную при секвенировании опухоли.: Пациенты с завершенным, но отрицательным секвенированием опухоли, или пациенты без проведенного секвенирования, но без безопасных участков заболевания для биопсии, имеют право на участие в этом исследовании из-за высокой вероятности мутации пути MAPK.
2. Иметь документацию о заболевании: Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное гистиоцитарное новообразование или совокупность гистологических, радиологических, клинических и/или молекулярных данных, соответствующих гистиоцитарному новообразованию. Это требование обусловлено тем, что хорошо известно, что биопсии гистиоцитарных новообразований вариабельны и не всегда демонстрируют «типичный» морфологический вид со всеми классически описанными элементами.[54] В результате гистиоцитарные новообразования не являются исключительно патологическими диагнозами – скорее, это интерпретация гистологических находок в клиническом и радиологическом контексте.

3. Иметь измеримое нейрогистиоцитарное заболевание: Пациенты должны иметь измеримое радиологическое или функциональное неврологическое заболевание, определяемое любым из следующих ниже критериев. Наличие системного заболевания допускается, однако должно быть по крайней мере одно подходящее проявление неврологического заболевания, как определено ниже:

   • Измеримое заболевание согласно модифицированным критериям PERCIST (mPERCIST) с вовлечением неврологических структур, т.е. мозговых оболочек, паренхимы головного или спинного мозга или глазных структур (см. разделы ниже для этих критериев) ИЛИ
   • Измеримое заболевание согласно RECIST 1.1 с вовлечением неврологических структур ИЛИ

   • Любой из нижеперечисленных неврологических дефицитов, связанных с нейрогистиоцитозом, поддающийся продольной количественной оценке. Допустимы следующие дефициты, считающиеся связанными с заболеванием, с соответствующими оценками и минимальными требуемыми отклонениями:

     • Дизартрия, определяемая как разборчивость речи B или хуже по шкале Френчай для дизартрии
     • Атаксия, определяемая как оценка 3 или выше по Шкале оценки и рейтинга атаксии (SARA)
     • Диплопия, определяемая как призменная диоптрия 5 или выше
     • Потеря остроты зрения, определяемая как наилучшая скорректированная острота зрения (BCVA) 20/40 (0.3 LogMAR) или хуже в любом глазу
     • Сужение поля зрения, определяемое как дефицит 20% или более по отклонению от паттерна Humphrey Visual Field 24-2.

Дополнительные критерии включения для конкретной когорты – Когорта B с глиомой

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в когорту глиомы этого исследования:

1. Иметь: соматическую мутацию NF1 по данным секвенирования нового поколения (например, MSK Impact) –или– герминальную мутацию NF1 согласно клиническим критериям NIH
2. Иметь гистологически подтвержденную глиому (согласно Классификации опухолей центральной нервной системы ВОЗ 2021 года)
3. Иметь измеримое, оцениваемое по МРТ, недвусмысленное контраст-усиливающее заболевание, определенное радиологом на Т1-взвешенных изображениях после контрастирования. Согласно критериям RANO, измеримое поражение определяется как по крайней мере одно усиливающееся поражение размером > 1 см x > 1 см
4. Иметь рецидивирующее или прогрессирующее заболевание и получать предшествующее лечение химиотерапией, лучевой терапией или обоими
5. Показано хирургическое удаление для лечения, но операция не показана срочно (например, для тех, кому операция в течение следующих 4-6 недель является уместной)
6. Иметь ожидаемую выживаемость > 3 месяцев

Критерии исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не будут включены в исследование:

Общие критерии

1. Беременность или кормление грудью

2. Участие в другом интервенционном исследовании в то же время; участие в нетерапевтических регистрах разрешено

   Медицинские и терапевтические критерии

3. Получение терапии, направленной на опухоль (химиотерапия, таргетная терапия, биологическая терапия, исследовательская терапия) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы мираметиниба.
4. Сопутствующее применение лекарственных средств, сильно индуцирующих CYP3A
5. История аллергической реакции на исследуемый агент(ы), соединения схожего химического или биологического состава с исследуемым агентом(ами) (или любой из его эксципиентов).
6. Признаки серьезных активных инфекций. Пациентам разрешается включаться в исследование, если у них не было лихорадки в течение по крайней мере 48 часов
7. Неконтролируемое или тяжелое сопутствующее заболевание
8. Наличие значительного активного сердечного заболевания в течение 6 месяцев до начала лечения, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и/или инсульт.
9. Наличие значительного активного офтальмологического заболевания в течение 6 месяцев до начала лечения, включая окклюзию центральной вены сетчатки
10. Имеет историю или текущие признаки любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего срока исследования или, по мнению лечащего исследователя, не в интересах субъекта участвовать
11. Только для когорты A: Пациенты с документированными драйверными мутациями вне пути MAPK не имеют права на участие в этом исследовании. Они встречаются редко и включают мутации в ALK, RET, CSF1R, NTRK и других киназах20.

Рекомендации по исследованию:

Врачам следует учитывать следующее при оценке того, подходит ли пациент для этого исследования:

• Когорты A и B: Пациенты с цитопениями, почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью, признанными прямым следствием заболевания и, следовательно, поддающимися улучшению при лечении мираметинибом, могут быть включены по усмотрению лечащего исследователя
• Когорта A: Требование предшествующей терапии отсутствует, учитывая низкую эффективность стандартных терапий в отношении ЦНС, заболеваемость нейрогистиоцитозом и имеющиеся данные о безопасности и эффективности у девяти пациентов, получавших мираметиниб.
• Влияние мираметиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины-участницы детородного возраста должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) во время терапии исследования и в течение 6 недель после завершения терапии исследования. Мужчины-участники с партнершами репродуктивного возраста должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) во время терапии исследования и в течение 3 месяцев после завершения терапии исследования. Если участница забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.