Eine Studie zu Mirdametinib bei Personen mit Tumoren des zentralen Nervensystems

Einschlusskriterien – Kohorten A und B

Demografische Merkmale

a. Über 18 Jahre alt sein

Allgemeine Kriterien

1. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von > 70 % oder ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 haben
2. In der Lage sein, vor studienspezifischen Eingriffen eine schriftliche Einwilligungserklärung für die Studie zu verstehen und zu erteilen, und bereit sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Eingriffe und Labortests einzuhalten. Ein gesetzlicher Vertreter kann im Namen eines Probanden einwilligen, der anderweitig keine informierte Einwilligung erteilen kann, sofern dies vom Prüfungsausschuss akzeptiert und genehmigt wird.

Medizinische und therapeutische Kriterien

1. Ausreichende Knochenmarkfunktion haben, bestimmt durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/mm³
   • Thrombozytenzahl > 100.000 mm³
   • Hämoglobin > 9,0 mg/dL

2. Ausreichende Leberfunktion haben, bestimmt durch:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, wenn der Ausgangswert normal war, oder ≤ 1,5 x Ausgangswert, wenn der Ausgangswert abnormal war. Patienten mit zuvor dokumentiertem Gilbert-Syndrom können ein Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN haben.
   • AST und ALT ≤ 3,0 x ULN, wenn der Ausgangswert normal war, oder ≤ 3,0 x Ausgangswert, wenn der Ausgangswert abnormal war

3. Ausreichende Nierenfunktion haben, bestimmt durch:

   o Kreatinin-Clearance (CrCL) von ≥ 50 mL/min nach der Cockcroft-Gault-Formel

   CrCl (mL/min) = [140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg) x 0,85 für weibliche Patienten 72 Kreatinin (mg/dL)

4. Ausreichende Herzfunktion, definiert als:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 %, bewertet durch Multi-Gated-Acquisition, Ultraschall oder Echokardiographie und
   • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 480 ms nach der Fridericia-Methode (QTcF)
5. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Therapiebeginn einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
6. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen malignen Erkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimes nicht zu beeinträchtigen, sind für diese Studie zugelassen.
7. Patienten, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, müssen sich von akuten Toxizitäten im Zusammenhang mit einer solchen Behandlung erholt haben. Toxizitäten von Prüftherapien sollten vor Beginn der Prüfmedikation auf Grad 1 oder weniger zurückgegangen sein.

Zusätzliche kohortenspezifische Einschlusskriterien – Neurohistiozytose-Kohorte A

Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Neurohistiozytose-Kohorte dieser Studie aufgenommen zu werden:

1. Dokumentierte MAPK-Pfadmutation oder Mutation, die durch Tumorsequenzierung nicht identifiziert wurde: Patienten mit abgeschlossener, aber negativer Tumorsequenzierung oder Patienten ohne durchgeführte Sequenzierung, aber ohne sichere Krankheitsstellen für eine Biopsie, sind aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit einer MAPK-Pfadmutation für diese Studie zugelassen.
2. Dokumentation der Erkrankung: Patienten müssen eine histologisch bestätigte histiozytäre Neoplasie oder eine Kombination aus histologischen, radiologischen, klinischen und/oder molekularen Befunden haben, die mit einer histiozytären Neoplasie vereinbar ist. Diese Qualifikation wird vorgenommen, da bekannt ist, dass Biopsien von histiozytären Neoplasien variabel sind und nicht immer das „typische“ morphologische Erscheinungsbild mit allen klassisch beschriebenen Elementen zeigen. [54] Daher sind histiozytäre Neoplasien nicht ausschließlich pathologische Diagnosen – vielmehr sind sie Interpretationen histologischer Befunde in einem klinischen und radiologischen Kontext.

3. Messbare neurohistiozytische Erkrankung haben: Patienten müssen messbare radiologische oder funktionelle neurologische Erkrankungen haben, definiert durch eines der folgenden Kriterien. Das Vorhandensein einer systemischen Erkrankung ist erlaubt, jedoch muss mindestens eine zugelassene Manifestation einer neurologischen Erkrankung wie unten definiert vorliegen:

   • Messbare Erkrankung nach modifiziertem PERCIST (mPERCIST), die neurologische Strukturen betrifft, d. h. Meningen, Hirn- oder Rückenmarkparenchym oder okuläre Strukturen (siehe Abschnitte unten für diese Kriterien) ODER
   • Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1, die neurologische Strukturen betrifft ODER

   • Eines der folgenden neurologischen Defizite, die auf Neurohistiozytose zurückzuführen sind und für eine longitudinale quantifizierte Bewertung geeignet sind. Folgende Defizite sind zulässig, die als auf die Erkrankung zurückzuführen gelten, mit ihren entsprechenden Bewertungen und minimal erforderlichen Abnormalitäten:

     • Dysarthrie definiert als Sprachverständlichkeit von B oder schlechter, gemessen an der Frenchay-Dysarthrie-Skala
     • Ataxie definiert als Punktzahl von 3 oder höher auf der Skala zur Beurteilung und Bewertung von Ataxie (SARA)
     • Diplopie definiert als Prismendioptrie von 5 oder höher
     • Verlust der Sehschärfe definiert als bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) oder schlechter in einem Auge
     • Vermindertes Gesichtsfeld, definiert als 20 % oder höheres Defizit im Humphrey-Gesichtsfeld 24-2-Musterabweichung.

Zusätzliche kohortenspezifische Einschlusskriterien – Gliom-Kohorte B

Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Gliom-Kohorte dieser Studie aufgenommen zu werden:

1. Haben: somatische NF1-Mutation gemäß Next-Generation-Sequenzierung (wie MSK Impact) –oder– Keimbahn-NF1 gemäß NIH-Klinikkriterien
2. Histologisch bestätigtes Gliom haben (gemäß der WHO-Klassifikation von Tumoren des Zentralnervensystems 2021)
3. Messbare, MRT-bewertbare, eindeutig kontrastmittelanreichernde Erkrankung haben, bestimmt durch den Radiologen auf T1-gewichteten Bildern nach Kontrastmittelgabe. Gemäß RANO-Kriterien ist eine messbare Läsion definiert als mindestens eine anreichernde Läsion, die > 1 cm x > 1 cm misst.
4. Rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung haben und zuvor mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder beidem behandelt worden sein
5. Chirurgische Resektion ist zur Behandlung indiziert, aber eine Operation ist nicht dringend indiziert (z. B. für Patienten, bei denen eine Operation innerhalb der nächsten 4–6 Wochen angemessen ist)
6. Erwartete Überlebenszeit von > 3 Monaten haben

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden nicht in die Studie aufgenommen:

Allgemeine Kriterien

1. Ist schwanger oder stillt

2. Nimmt gleichzeitig an einer anderen Interventionsstudie teil; die Teilnahme an nicht-therapeutischen Registern ist erlaubt

   Medizinische und therapeutische Kriterien

3. Erhalt von tumordirektierter Therapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Biologikum, Prüfsubstanz) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis Mirdametinib.
4. Begleitende Anwendung von Medikamenten, die CYP3A stark induzieren
5. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf den/die Studienwirkstoff(e), Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zum Studienwirkstoff (oder einem seiner Hilfsstoffe).
6. Hinweise auf schwerwiegende aktive Infektionen. Patienten dürfen eingeschlossen werden, wenn sie mindestens 48 Stunden fieberfrei waren.
7. Unkontrollierte oder schwere gleichzeitige medizinische Erkrankung
8. Innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn signifikante aktive Herzerkrankung haben, einschließlich New York Heart Association Klasse III oder IV kongestiver Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris und/oder Schlaganfall.
9. Innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn signifikante aktive ophthalmologische Erkrankung haben, einschließlich Zentralvenenverschluss der Netzhaut
10. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Ansicht des behandelnden Prüfers nicht im besten Interesse des Probanden ist, teilzunehmen
11. Nur Kohorte A: Patienten mit dokumentierten Treibermutationen außerhalb des MAPK-Pfads sind für diese Studie nicht zugelassen. Diese sind ungewöhnlich und umfassen Mutationen in ALK, RET, CSF1R, NTRK und anderen Kinasen20.

Studienleitlinien:

Ärzte sollten Folgendes berücksichtigen, wenn sie beurteilen, ob der Patient für diese Studie geeignet ist:

• Kohorten A und B: Patienten mit Zytopenien, Nierenfunktionsstörungen oder Leberfunktionsstörungen, die als direkte Folge der Erkrankung angesehen werden und daher mit einer Mirdametinib-Behandlung verbessert werden können, können nach Ermessen des behandelnden Prüfers eingeschlossen werden.
• Kohorte A: Es gibt keine Vorbehandlungsanforderung angesichts der schlechten ZNS-Wirksamkeit von Standardtherapien, der Morbidität von Neurohistiozytose und der verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei neun mit Mirdametinib behandelten Patienten.
• Die Auswirkungen von Mirdametinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter zustimmen, während der Studientherapie und für 6 Wochen nach Abschluss der Studientherapie angemessene Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) zu verwenden. Männliche Teilnehmer mit weiblichen Partnern mit Fortpflanzungspotenzial müssen zustimmen, während der Studientherapie und für 3 Monate nach Abschluss der Studientherapie angemessene Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) zu verwenden. Sollte eine Teilnehmerin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.