Uno Studio su Mirdametinib in Persone con Tumori del Sistema Nervoso Centrale

Criteri di inclusione - Coorti A e B

Caratteristiche demografiche

a. Avere > 18 anni di età

Criteri generali

1. Avere uno stato di performance Karnofsky (KPS) > 70% o uno stato di performance ECOG ≤ 2
2. Essere in grado di comprendere e fornire un consenso informato scritto per la sperimentazione prima di qualsiasi procedura specifica dello studio ed essere disposto a rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, le procedure e i test di laboratorio. Un rappresentante autorizzato legalmente può fornire il consenso per conto di un soggetto che altrimenti non è in grado di fornire il consenso informato, se accettabile e approvato dal comitato di revisione istituzionale.

Criteri medici e terapeutici

1. Avere una funzione midollare adeguata, determinata da:

   • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) >1.500/mm3
   • Piastrine >100.000 mm³
   • Emoglobina >9,0 mg/dL

2. Avere una funzione epatica adeguata, determinata da:

   • Bilirubina totale ≤1,5 x ULN se il basale era normale o ≤1,5 x basale se il basale era anormale. I pazienti con sindrome di Gilbert precedentemente documentata possono avere una bilirubina totale ≤3 x ULN.
   • AST e ALT ≤3,0 x ULN se il basale era normale o ≤3,0 x basale se il basale era anormale

3. Avere una funzione renale adeguata, determinata da:

   o Clearance della creatinina (CrCL) ≥50 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault

   CrCl (mL/min) = [140 - età (anni)] x peso (kg) x 0,85 per pazienti femmine 72 creatinina (mg/dL)

4. Funzione cardiaca adeguata definita come segue

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra >50% valutata con acquisizione multi-gated, ultrasuoni o ecocardiografia e
   • Intervallo QT corretto (QTc) <480 ms secondo il metodo di Fridericia (QTcF)
5. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo prima dell'inizio della terapia.
6. I pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono idonei per questa sperimentazione
7. I pazienti precedentemente trattati con radioterapia devono essersi ripresi dalle tossicità acute associate a tale trattamento. Le tossicità delle terapie sperimentali devono essersi risolte a grado 1 o meno prima dell'inizio del farmaco dello studio.

Criteri di inclusione specifici aggiuntivi per la coorte - Neuroistiocitosi Coorte A

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nella coorte di Neuroistiocitosi di questo studio:

1. Avere una mutazione documentata della via MAPK, o mutazione non identificata dal sequenziamento tumorale.: I pazienti con sequenziamento tumorale completato ma negativo, o pazienti senza sequenziamento eseguito ma senza siti di malattia sicuri per la biopsia, sono idonei per questo studio a causa dell'alta probabilità di mutazione della via MAPK.
2. Avere documentazione della malattia: I pazienti devono avere una neoplasia istiocitica confermata istologicamente o una costellazione di reperti istologici, radiologici, clinici e/o molecolari coerenti con neoplasia istiocitica. Questa qualificazione è fatta perché è ben noto che le biopsie delle neoplasie istiocitiche sono variabili e non sempre dimostrano un aspetto morfologico "tipico" con tutti gli elementi classicamente descritti.[54] Di conseguenza, le neoplasie istiocitiche non sono esclusivamente diagnosi patologiche, piuttosto sono interpretazioni dei reperti istologici in un contesto clinico e radiologico.

3. Avere malattia neuroistiocitica misurabile: I pazienti devono avere malattia radiologica o neurologica funzionale misurabile come definito da uno qualsiasi dei seguenti punti. La presenza di malattia sistemica è consentita tuttavia deve esserci almeno una manifestazione idonea di malattia neurologica come definita di seguito:

   • Malattia misurabile secondo i criteri PERCIST modificati (mPERCIST) che coinvolge strutture neurologiche, cioè meningi, parenchima cerebrale o midollare, o strutture oculari (vedere sezioni seguenti per questi criteri) OPPURE
   • Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 che coinvolge strutture neurologiche OPPURE

   • Uno qualsiasi dei seguenti deficit neurologici riferibili a neuroistiocitosi suscettibili di valutazione quantificata longitudinale. I seguenti sono i deficit consentiti, considerati riferibili alla malattia, con le loro valutazioni corrispondenti e le anomalie minime richieste:

     • Disartria definita come Intelligibilità del parlato di B o peggio misurata dalla Scala di Disartria Frenchay
     • Atassia definita da un punteggio di 3 o superiore sulla Scala per la valutazione e la classificazione dell'atassia (SARA)
     • Diplopia definita come Diottria Prismatica di 5 o superiore
     • Perdita di acuità visiva definita come migliore acuità visiva corretta (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) o peggio in ciascun occhio
     • Campo visivo diminuito, definito come deficit del 20% o superiore nella deviazione del pattern Humphrey Visual Field 24-2.

Criteri di inclusione specifici aggiuntivi per la coorte - Glioma Coorte B

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nella coorte di glioma di questo studio:

1. Avere: mutazione somatica NF1 secondo il sequenziamento di nuova generazione (come MSK Impact) --o- NF1 germinale secondo i criteri clinici NIH
2. Avere un glioma confermato istologicamente (secondo la Classificazione WHO 2021 dei Tumori del sistema nervoso centrale)
3. Avere malattia misurabile, valutabile con MRI, inequivocabilmente contrasto-migliorante come determinato dal radiologo sulle immagini pesate in T1 post-contrasto. Secondo i criteri RANO, la lesione misurabile è definita come almeno 1 lesione che migliora misurando > 1 cm x > 1 cm
4. Avere malattia recidivante o progressiva e aver ricevuto precedente trattamento con chemioterapia, radiazioni, o entrambi
5. La resezione chirurgica è indicata per il trattamento, ma la chirurgia non è urgentemente indicata (ad esempio, per cui la chirurgia entro le prossime 4-6 settimane è appropriata)
6. Avere una sopravvivenza attesa > 3 mesi

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non saranno arruolati nello studio:

Criteri generali

1. È in gravidanza o allattamento

2. Partecipa a un altro studio interventistico contemporaneamente; la partecipazione a registri non terapeutici è consentita

   Criteri medici e terapeutici

3. Ricezione di terapia mirata al tumore (chemioterapia, terapia mirata, biologica, sperimentale) entro 28 giorni o 5 emivite (quale sia più breve) prima della prima dose di mirdametinib.
4. Uso concomitante di farmaci che inducono fortemente il CYP3A
5. Storia di reazione allergica al/i principio/i attivo/i dello studio, composti di composizione chimica o biologica simile al/i principio/i attivo/i dello studio (o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti).
6. Evidenza di infezioni attive gravi. Ai pazienti è consentito arruolarsi se sono stati senza febbre per almeno 48 ore
7. Condizione medica intercorrente non controllata o grave
8. Avere una malattia cardiaca attiva significativa entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association, fibrillazione atriale, infarto miocardico, angina instabile e/o ictus.
9. Avere una malattia oftalmologica attiva significativa entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento, inclusa occlusione della vena retinica centrale
10. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo l'opinione dello Sperimentatore trattante
11. Solo Coorte A: I pazienti con mutazioni driver documentate al di fuori della via MAPK non sono idonei per questo studio. Queste sono poco comuni e includono mutazioni in ALK, RET, CSF1R, NTRK e altre chinasi20.

Linee guida durante lo studio:

I medici dovrebbero considerare quanto segue quando valutano se il paziente è appropriato per questo studio:

• Coorti A e B: I pazienti con citopenie, compromissione renale o epatica considerate il risultato diretto della malattia e quindi suscettibili di miglioramento con il trattamento con mirdametinib possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore trattante
• Coorte A: Non vi è alcun requisito di terapia precedente data la scarsa efficacia CNS delle terapie standard, la morbilità della neuroistiocitosi e i dati disponibili sulla sicurezza e l'efficacia in nove pazienti trattati con mirdametinib.
• Gli effetti del mirdametinib sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le partecipanti femmine in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o di barriera di controllo delle nascite; astinenza) durante la terapia dello studio e per 6 settimane dopo il completamento della terapia dello studio. I partecipanti maschi con partner femmine di potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o di barriera di controllo delle nascite; astinenza) durante la terapia dello studio e per 3 mesi dopo il completamento della terapia dello studio. Se un partecipante dovesse rimanere incinta o sospettare una gravidanza durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.