En studie av Mirdametinib hos personer med tumörer i centrala nervsystemet

Inklusionskriterier - Kohort A och B

Demografiska egenskaper

a. Vara > 18 år gammal

Allmänna kriterier

1. Ha Karnofsky Performance Status (KPS) > 70 % eller ECOG Performance Status ≤ 2
2. Kan förstå och ge skriftligt informerat samtycke för studien före alla studierelaterade procedurer och är villig att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, procedurer och laboratorietester.
   En lagligt behörig företrädare kan ge samtycke på uppdrag av en deltagare som annars inte kan ge informerat samtycke, om detta är acceptabelt och godkänt av den institutionella granskningsnämnden.

Medicinska och terapeutiska kriterier

1. Ha adekvat benmärgsfunktion, bestämt av:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/mm³
   • Trombocytantal > 100 000 mm³
   • Hemoglobin > 9,0 mg/dL

2. Ha adekvat leversfunktion, bestämt av:

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN om baslinjen var normal eller ≤ 1,5 × baslinjen om baslinjen var onormal.
     Patienter med tidigare dokumenterat Gilberts syndrom kan ha totalt bilirubin ≤ 3 × ULN.
   • AST och ALT ≤ 3,0 × ULN om baslinjen var normal eller ≤ 3,0 × baslinjen om baslinjen var onormal

3. Ha adekrat njurfunktion, bestämt av:

   o Kreatininclearance (CrCL) ≥ 50 mL/min enligt Cockcroft-Gault-formeln

   CrCl (mL/min) = [140 - ålder (år)] × vikt (kg) × 0,85 för kvinnliga patienter 72 kreatinin (mg/dL)

4. Adekvat hjärtfunktion definierad enligt följande

   • Vänsterkammarutstötningsfraktion > 50 % bedömd med multi-gated acquisition eller ultraljud eller ekkardiografi och
   • Korrigerat QT-intervall (QTc) < 480 ms enligt Fridericia-metoden (QTcF)
5. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest före behandlingsstart.
6. Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga förlopp eller behandling inte har potential att störa bedömningen av säkerhet eller effekt av den undersökta behandlingsregimen är berättigade till denna studie.
7. Patienter tidigare behandlade med strålterapi måste ha återhämtat sig från akuta toxiciteter associerade med sådan behandling.
   Toxiciteter från undersökta terapier ska ha återhämtat sig till grad 1 eller mindre före start av studieläkemedlet.

Ytterligare kohortspecifika inklusionskriterier - Neurohistiocytoskohort A

Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i neurohistiocytoskohorten av denna studie:

1. Ha dokumenterad MAPK-signalvägsmutation, eller mutation inte identifierad av tumörsekvensering: Patienter med genomförd men negativ tumörsekvensering, eller patienter utan genomförd sekvensering men utan säkra sjukdomsplatser för biopsi, är berättigade till denna studie på grund av hög sannolikhet för MAPK-signalvägsmutation.
2. Ha dokumentation av sjukdom: Patienter måste ha en histologiskt bekräftad histiocytär neoplasi eller en kombination av histologiska, radiologiska, kliniska och/eller molekylära fynd som överensstämmer med histiocytär neoplasi.
   Denna kvalifikation görs eftersom det är välkänt att biopsier av histiocytära neoplasi är varierande och inte alltid visar "typisk" morfologisk utseende med alla klassiska beskrivna element.[54]
   Som ett resultat är histiocytära neoplasi inte uteslutande patologiska diagnoser - snarare är de tolkningar av histologiska fynd i en klinisk och radiologisk kontext.

3. Ha mätbar neurohistiocytisk sjukdom: Patienter måste ha mätbar radiologisk eller funktionell neurologisk sjukdom definierad av något av följande nedan.
   Närvaro av systemisk sjukdom är tillåten men det måste finnas minst ett berättigat manifestation av neurologisk sjukdom definierad nedan:

   • Mätbar sjukdom enligt modifierad PERCIST (mPERCIST) involverande neurologiska strukturer, dvs. meninger, hjärn- eller ryggmärgsparenkym, eller okulära strukturer (se avsnitt nedan för dessa kriterier) ELLER
   • Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 involverande neurologiska strukturer ELLER

   • Något av följande neurologiska brister hänförbara till neurohistiocytos som kan bedömas longitudinellt kvantitativt.
     Följande är tillåtna brister, anses hänförbara till sjukdom, med deras motsvarande bedömningar och minimikrav på avvikelser:

     • Dysartri definierad som talintelligibilitet B eller sämre mätt med Frenchay Dysarthria Scale
     • Ataxi definierad som poäng 3 eller högre på Scale for assessment and rating of ataxia (SARA)
     • Diplopi definierad som Prism Diopter 5 eller högre
     • Nedsatt synskärpa definierad som bäst korrigerad synskärpa (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) eller sämre i något öga
     • Nedsatt synfält, definierad som 20 % eller högre deficit i Humphrey Visual Field 24-2 pattern deviation.

Ytterligare kohortspecifika inklusionskriterier - Gliomkohort B

Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i gliomkohorten av denna studie:

1. Ha: somatisk NF1-mutation enligt nästa generations sekvensering (såsom MSK Impact) --eller- germlin NF1 enligt NIH kliniska kriterier
2. Ha en histologiskt bekräftad gliom (enligt 2021 WHO-klassificering av tumörer i centrala nervsystemet)
3. Ha mätbar, MRI-bedömbar, entydig kontrastförstärkande sjukdom bestämd av radiolog på T1 postkontrastviktade bilder.
   Enligt RANO-kriterier definieras mätbar lesion som minst 1 förstärkande lesion som mäter > 1 cm × > 1 cm
4. Ha återkommande eller progressiv sjukdom och ha fått tidigare behandling med kemoterapi, strålning, eller båda
5. Kirurgisk resektion indikeras för behandling, men kirurgi är inte akut indikerad (t.ex. för vilka kirurgi inom de kommande 4-6 veckorna är lämplig)
6. Ha förväntad överlevnad > 3 månader

Exklusionskriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att inkluderas i studien:

Allmänna kriterier

1. Är gravid eller ammar

2. Deltar i en annan interventionsstudie samtidigt; deltagande i icke-terapeutiska register är tillåtet

   Medicinska och terapeutiska kriterier

3. Mottagande av tumörriktad terapi (kemoterapi, målinriktad terapi, biologisk, undersökt) inom 28 dagar eller 5 halveringstider (vilket som är kortare) före första dosen av mirdametinib.
4. Samtidig användning av läkemedel som starkt inducerar CYP3A
5. Historik av allergisk reaktion mot studieläkemedlet, föreningar av liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studieläkemedlet (eller något av dess hjälpämnen).
6. Tecken på allvarliga aktiva infektioner.
   Patienter får inkluderas om de har varit feberfria i minst 48 timmar
7. Okontrollerat eller allvarligt interkurrent medicinskt tillstånd
8. Ha signifikant aktiv hjärtsjukdom inom 6 månader före behandlingsstart, inklusive New York Heart Association klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, förmaksflimmer, hjärtinfarkt, instabil angina och/eller stroke.
9. Ha signifikant aktiv oftalmologisk sjukdom inom 6 månader före behandlingsstart, inklusive central retinal venocklusion
10. Har en historik av eller nuvarande tecken på något tillstånd, terapi, eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studieperioden, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande undersökarens åsikt
11. Endast kohort A: Patienter med dokumenterade drivmutationer utanför MAPK-signalvägen är inte berättigade till denna studie.
    Dessa är ovanliga och inkluderar mutationer i ALK, RET, CSF1R, NTRK, och andra kinaser20 .

Riktlinjer under studien:

Läkare bör överväga följande när de utvärderar om patienten är lämplig för denna studie:

• Kohort A och B: Patienter med cytopenier, njurpåverkan eller leverskada som bedöms vara direkt resultat av sjukdom och därmed förbättringsbara med mirdametinibbehandling kan inkluderas efter behandlande undersökares gottfinnande
• Kohort A: Det finns inget krav på tidigare terapi med hänsyn till dålig CNS-effekt av standardterapier, morbiditet av neurohistiocytos, och tillgängliga data om säkerhet och effekt hos nio patienter behandlade med mirdametinib.
• Effekterna av mirdametinib på den utvecklande mänskliga fostret är okända.
  Av denna anledning måste kvinnliga deltagare i fertil ålder samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriär metod för födelsekontroll; avhållsamhet) under studiebehandlingen och i 6 veckor efter avslutad studiebehandling.
  Manliga deltagare med kvinnliga partners i fertil ålder måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriär metod för födelsekontroll; avhållsamhet) under studiebehandlingen och i 3 månader efter avslutad studiebehandling.
  Om en deltagare blir gravid eller misstänker graviditet under deltagande i denna studie, ska de informera sin behandlande läkare omedelbart.