En undersøgelse af Mirdametinib hos personer med svulster i centralnervesystemet

Inklusionskriterier - Kohorte A og B

Demografiske karakteristika

a. Være > 18 år

Generelle kriterier

1. Have Karnofsky Performance Status (KPS) > 70% eller ECOG Performance Status ≤ 2
2. Kan forstå og give skriftlig informeret samtykke til forsøget før nogen forsøgsspecifikke procedurer og er villig til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, procedurer og laboratorietests. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af en forsøgsperson, der ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis dette er acceptabelt og godkendt af den institutionelle gennemgangskomité.

Medicinske og terapeutiske kriterier

1. Have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, bestemt ved:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) >1.500/mm³
   • Blodpladeantal >100.000 mm³
   • Hæmoglobin >9,0 mg/dL

2. Have tilstrækkelig leverfunktion, bestemt ved:

   • Total bilirubin ≤1,5 x øvre normalgrænse (ULN) hvis baseline var normal eller ≤1,5 x baseline hvis baseline var unormal. Patienter med tidligere dokumenteret Gilberts syndrom kan have total bilirubin ≤3 x ULN.
   • AST og ALT ≤3,0 x ULN hvis baseline var normal eller ≤3,0 x baseline hvis baseline var unormal

3. Have tilstrækkelig nyrefunktion, bestemt ved:

   o Kreatininclearance (CrCL) ≥50 mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen

   CrCl (mL/min) = [140 - alder (år)] x vægt (kg) x 0,85 for kvindelige patienter 72 kreatinin (mg/dL)

4. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som følger

   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion >50% vurderet ved multi-gated acquisition eller ultralyd eller ekkokardiografi og
   • Korrigeret QT-interval (QTc) <480 ms ifølge Fridericia-metoden (QTcF)
5. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest før start af behandling.
6. Patienter med en tidligere eller samtidig kræftsygdom, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektvurderingen af det undersøgte regime, er berettigede til dette forsøg
7. Patienter tidligere behandlet med stråleterapi skal være kommet sig efter akutte toksiciteter forbundet med sådan behandling. Toksiciteter fra undersøgte terapier skal være kommet sig til grad 1 eller mindre før start af forsøgsmedicinen.

Yderligere kohortespecifikke inklusionskriterier - Neurohistiocytose Kohorte A

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i Neurohistiocytose-kohorten i denne undersøgelse:

1. Have dokumenteret MAPK-stivægtsmutation, eller mutation ikke identificeret ved tumorsekventering.: Patienter med gennemført men negativ tumorsekventering, eller patienter uden sekventering udført men uden sikre sygdomssteder for biopsi, er berettigede til denne undersøgelse på grund af den høje sandsynlighed for MAPK-stivægtsmutation.
2. Have dokumentation af sygdom: Patienter skal have en histologisk bekræftet histiocytisk neoplasme eller en konstellation af histologiske, radiologiske, kliniske og/eller molekylære fund i overensstemmelse med histiocytisk neoplasme. Denne kvalifikation gives, fordi det er velkendt, at biopsier af histiocytiske neoplasmer er varierende og ikke altid demonstrerer "typisk" morfologisk udseende med alle de klassisk beskrevne elementer.[54] Som følge heraf er histiocytiske neoplasmer ikke udelukkende patologiske diagnoser - snarere er de fortolkninger af histologiske fund i en klinisk og radiologisk kontekst.

3. Have målebar neurohistiocytisk sygdom: Patienter skal have målebar radiologisk eller funktionel neurologisk sygdom defineret ved nogen af følgende nedenfor. Tilstedeværelsen af systemisk sygdom er tilladt, men der skal være mindst én berettiget manifestation af neurologisk sygdom som defineret nedenfor:

   • Målebar sygdom ifølge modificeret PERCIST (mPERCIST) involverende neurologiske strukturer, dvs. meninges, hjerne eller rygmarvsparenkym, eller okulære strukturer (se afsnit nedenfor for disse kriterier) ELLER
   • Målebar sygdom ifølge RECIST 1.1 involverende neurologiske strukturer ELLER

   • Enhver af følgende neurologiske defekter henført til neurohistiocytose egnet til longitudinal kvantificeret vurdering. Følgende er de tilladte defekter, anset for at være henført til sygdom, med deres tilsvarende vurderinger og minimumskrav for abnormiteter:

     • Dysartri defineret som taleforståelighed på B eller værre målt ved Frenchay Dysarthria Scale
     • Ataksi defineret som en score på 3 eller højere på Scale for assessment and rating of ataxia (SARA)
     • Dobbeltseende defineret som Prism Diopter på 5 eller højere
     • Tab af synsskarphed defineret som bedst korrigeret synsskarphed (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) eller værre i enten øje
     • Nedsat synsfelt, defineret som 20% eller højere underskud i Humphrey Visual Field 24-2 pattern deviation.

Yderligere kohortespecifikke inklusionskriterier - Gliom Kohorte B

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i gliom-kohorten i denne undersøgelse:

1. Have: somatisk NF1-mutation ifølge næste-generations sekventering (såsom MSK Impact) --eller- germline NF1 ifølge NIH kliniske kriterier
2. Have en histologisk bekræftet gliom (ifølge 2021 WHO Classification of Tumors of the central nervous system)
3. Have målebar, MRI-evaluerbar, utvetydig kontrastforstærkende sygdom bestemt af radiolog på T1 post-kontrast vægtede billeder. Ifølge RANO-kriterier defineres målebar læsion som mindst 1 forstærkende læsion målt > 1 cm x > 1 cm
4. Have tilbagevendende eller progressiv sygdom og have modtaget tidligere behandling med kemoterapi, stråling eller begge dele
5. Kirurgisk resektion er indikeret til behandling, men kirurgi er ikke presserende indikeret (f.eks. for hvem kirurgi inden for de næste 4-6 uger er passende)
6. Have forventet overlevelse > 3 måneder

Eksklusionskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder nogen af følgende kriterier, vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:

Generelle kriterier

1. Er gravid eller ammer

2. Deltager i et andet interventionelt forsøg på samme tid; deltagelse i ikke-terapeutiske registre er tilladt

   Medicinske og terapeutiske kriterier

3. Modtagelse af tumordirigeret terapi (kemoterapi, målrettet terapi, biologisk, undersøgt) inden for 28 dage eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er kortest) før første dosis mirdametinib.
4. Samtidig brug af lægemidler, der kraftigt inducerer CYP3A
5. Historie med allergisk reaktion mod forsøgsagens(er), forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som forsøgsagens(er) (eller nogen af dens hjælpestoffer).
6. Evidens for alvorlige aktive infektioner. Patienter må deltage, hvis de har været feberfri i mindst 48 timer
7. Ukontrolleret eller alvorlig samtidig medicinsk tilstand
8. Have signifikant aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før behandlingsstart, inklusive New York Heart Association Klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt, atrieflimren, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris og/eller slagtilfælde.
9. Have signifikant aktiv oftalmologisk sygdom inden for 6 måneder før behandlingsstart, inklusive central retinal venøs okklusion
10. Har en historie eller nuværende evidens for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kunne forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse for hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage, efter behandlende undersøgers mening
11. Kun Kohorte A: Patienter med dokumenterede drivermutationer uden for MAPK-stien er ikke berettigede til denne undersøgelse. Disse er ualmindelige og inkluderer mutationer i ALK, RET, CSF1R, NTRK og andre kinaser20.

Vejledning under forsøget:

Læger bør overveje følgende, når de vurderer, om patienten er passende til denne undersøgelse:

• Kohorte A og B: Patienter med cytopenier, nyreinsufficiens eller leversvigt anset for at være det direkte resultat af sygdom og derfor egnet til forbedring med mirdametinib-behandling kan inkluderes efter behandlende undersøgers skøn
• Kohorte A: Der er ikke noget krav om tidligere terapi givet standardterapiens dårlige CNS-effektivitet, neurohistiocytosens morbiditet og de tilgængelige data om sikkerhed og effektivitet hos ni patienter behandlet med mirdametinib.
• Virkningerne af mirdametinib på den udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvindelige deltagere i den fødedygtige alder acceptere at bruge adækkat prævention (hormonel eller barriere metode til fødselskontrol; afholdenhed) under forsøgsterapi og i 6 uger efter afslutning af forsøgsterapi. Mandlige deltagere med kvindelige partnere i reproduktiv alder skal acceptere at bruge adækkat prævention (hormonel eller barriere metode til fødselskontrol; afholdenhed) under forsøgsterapi og i 3 måneder efter afslutning af forsøgsterapi. Hvis en deltager bliver gravid eller formoder graviditet, mens de deltager i denne undersøgelse, skal de informere deres behandlende læge med det samme.