Studie mirdametinibu u osob s nádory centrálního nervového systému

Kritéria pro zařazení – Kohorty A a B

Demografické charakteristiky

a. Věk > 18 let

Obecná kritéria

1. Karnofského index výkonnosti (KPS) > 70 % nebo ECOG index výkonnosti ≤ 2
2. Je schopen porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas pro studii před jakýmikoli studijními specifickými postupy a je ochoten dodržovat naplánované návštěvy, léčebné plány, postupy a laboratorní testy. Legálně oprávněný zástupce může udělit souhlas jménem subjektu, který není jinak schopen poskytnout informovaný souhlas, pokud to schválí a schválí etická komise.

Lékařská a terapeutická kritéria

1. Dostatečná funkce kostní dřeně, určená:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 500/mm³
   • Počet trombocytů > 100 000 mm³
   • Hemoglobin > 9,0 mg/dL

2. Dostatečná jaterní funkce, určená:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, pokud byla výchozí hodnota normální, nebo ≤ 1,5 × výchozí hodnoty, pokud byla výchozí hodnota abnormální. Pacienti s dříve dokumentovaným Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin ≤ 3 × ULN.
   • AST a ALT ≤ 3,0 × ULN, pokud byla výchozí hodnota normální, nebo ≤ 3,0 × výchozí hodnoty, pokud byla výchozí hodnota abnormální

3. Dostatečná renální funkce, určená:

   o Clearance kreatininu (CrCL) ≥ 50 mL/min podle vzorce Cockcroft-Gault

   CrCl (mL/min) = [140 – věk (roky)] × hmotnost (kg) × 0,85 pro pacientky / 72 × kreatinin (mg/dL)

4. Dostatečná srdeční funkce definovaná následovně:

   • Ejekční frakce levé komory > 50 % hodnocená multigated acquisition nebo ultrazvukem nebo echokardiografií a
   • Korigovaný QT interval (QTc) < 480 ms podle Fridericiovy metody (QTcF)
5. Ženy v reprodukčním věku musí mít před zahájením léčby negativní sérový těhotenský test.
6. Pacienti s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál ovlivnit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovaného režimu, jsou způsobilí pro tuto studii.
7. Pacienti dříve léčení radioterapií se musí zotavit z akutních toxicit spojených s touto léčbou. Toxicity vyšetřovaných terapií by se měly zotavit na stupeň 1 nebo méně před zahájením podávání studijního léku.

Další kohortně specifická kritéria pro zařazení – Kohorta neurohistiocytózy A

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby byly zařazeny do kohorty neurohistiocytózy této studie:

1. Dokumentovaná mutace v MAPK dráze nebo mutace neidentifikovaná sekvenováním tumoru: Pacienti s dokončeným, ale negativním sekvenováním tumoru, nebo pacienti bez provedeného sekvenování, ale bez bezpečných míst onemocnění pro biopsii, jsou způsobilí pro tuto studii kvůli vysoké pravděpodobnosti mutace v MAPK dráze.
2. Dokumentace onemocnění: Pacienti musí mít histologicky potvrzený histiocytární novotvar nebo soubor histologických, radiologických, klinických a/nebo molekulárních nálezů konzistentních s histiocytárním novotvarem. Tato kvalifikace je stanovena, protože je dobře známo, že biopsie histiocytárních novotvarů jsou variabilní a ne vždy prokazují „typický“ morfologický vzhled se všemi klasicky popsanými prvky. [54] V důsledku toho nejsou histiocytární novotvary výhradně patologickými diagnózami – spíše se jedná o interpretace histologických nálezů v klinickém a radiologickém kontextu.

3. Měřitelné neurohistiocytární onemocnění: Pacienti musí mít měřitelné radiologické nebo funkční neurologické onemocnění definované kterýmkoli z následujících níže. Přítomnost systémového onemocnění je povolena, ale musí existovat alespoň jeden způsobilý projev neurologického onemocnění definovaný níže:

   • Měřitelné onemocnění podle modifikovaného PERCIST (mPERCIST) zahrnující neurologické struktury, tj. meningy, parenchym mozku nebo míchy, nebo oční struktury (viz níže uvedené sekce pro tato kritéria) NEBO
   • Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 zahrnující neurologické struktury NEBO

   • Jakýkoli z níže uvedených neurologických deficitů přičitatelných neurohistiocytóze vhodný pro longitudinální kvantifikované hodnocení. Následující jsou povolené deficity, považované za přičitatelné onemocnění, s jejich odpovídajícími hodnoceními a minimálně požadovanými abnormalitami:

     • Dysartrie definovaná jako srozumitelnost řeči B nebo horší měřená Frenchay dysartrickou škálou
     • Ataxie definovaná skóre 3 nebo vyšším na škále pro hodnocení a hodnocení ataxie (SARA)
     • Diplopie definovaná jako prizmatický dioptrie 5 nebo vyšší
     • Ztráta zrakové ostrosti definovaná jako nejlepší korigovaná zraková ostrost (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) nebo horší v kterémkoli oku
     • Snižené zorné pole definované jako deficit 20 % nebo vyšší v Humphreyově zorném poli 24-2 pattern deviation.

Další kohortně specifická kritéria pro zařazení – Kohorta gliomu B

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby byly zařazeny do kohorty gliomu této studie:

1. Mít: somatickou mutaci NF1 podle sekvenování nové generace (jako MSK Impact) – nebo – germline NF1 podle klinických kritérií NIH
2. Mít histologicky potvrzený gliom (podle WHO klasifikace nádorů centrálního nervového systému z roku 2021)
3. Mít měřitelné, MRI hodnotitelné, jednoznačné kontrastem se zvyšující onemocnění určené radiologem na T1 vážených obrazech po podání kontrastu. Podle kritérií RANO je měřitelná léze definována jako alespoň 1 zvyšující se léze měřící > 1 cm × > 1 cm
4. Mít rekurentní nebo progresivní onemocnění a předchozí léčbu chemoterapií, radiací nebo obojím
5. Chirurgická resekce je indikována k léčbě, ale chirurgický zákrok není naléhavě indikován (např. pro které je vhodný chirurgický zákrok během následujících 4–6 týdnů)
6. Očekávaná délka života > 3 měsíce

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoliv z následujících kritérií, nebudou do studie zařazeny:

Obecná kritéria

1. Je těhotná nebo kojí

2. Účastní se současně jiné intervenční studie; účast v neterapeutických registrech je povolena

   Lékařská a terapeutická kritéria

3. Podstoupení terapie zaměřené na tumor (chemoterapie, cílená terapie, biologická, vyšetřovaná) do 28 dnů nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je kratší) před první dávkou mirdametinibu.
4. Současné užívání léků, které silně indukují CYP3A
5. Alergická reakce na studijní látku(y), sloučeniny podobné chemického nebo biologického složení jako studijní látka (nebo kterákoli z jejích pomocných látek).
6. Známky závažných aktivních infekcí. Pacienti mohou být zařazeni, pokud byli bez horečky alespoň 48 hodin
7. Nekontrolovaný nebo závažný interkurentní zdravotní stav
8. Významné aktivní srdeční onemocnění do 6 měsíců před zahájením léčby, včetně městnavého srdečního selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, fibrilace síní, infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris a/nebo cévní mozkové příhody.
9. Významné aktivní oční onemocnění do 6 měsíců před zahájením léčby, včetně centrální retinální žilní okluze
10. Má anamnézu nebo současné důkazy jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie, nebo není v nejlepším zájmu subjektu se účastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
11. Pouze kohorta A: Pacienti s dokumentovanými driver mutacemi mimo MAPK dráhu nejsou způsobilí pro tuto studii. Ty jsou neobvyklé a zahrnují mutace v ALK, RET, CSF1R, NTRK a dalších kinázách20.

Pokyny pro průběh studie:

Lékaři by měli zvážit následující při hodnocení, zda je pacient vhodný pro tuto studii:

• Kohorty A a B: Pacienti s cytopeniemi, renálním nebo jaterním poškozením považovaným za přímý důsledek onemocnění a tedy vhodným ke zlepšení léčbou mirdametinibem mohou být zařazeni podle uvážení ošetřujícího vyšetřovatele
• Kohorta A: Neexistuje požadavek na předchozí terapii vzhledem k nízké účinnosti standardních terapií na CNS, morbiditě neurohistiocytózy a dostupným údajům o bezpečnosti a účinnosti u devíti pacientů léčených mirdametinibem.
• Účinky mirdametinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženské účastnice v reprodukčním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) během studijní terapie a po dobu 6 týdnů po ukončení studijní terapie. Mužští účastníci s ženskými partnery reprodukčního potenciálu musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) během studijní terapie a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní terapie. Pokud účastnice otěhotní nebo má podezření na těhotenství během účasti v této studii, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.