Badanie Mirdametynibu u Osób z Guzami Ośrodkowego Układu Nerwowego

Kryteria włączenia - Kohorty A i B

Charakterystyka demograficzna

a. Wiek > 18 lat

Kryteria ogólne

1. Posiadać status sprawności Karnofsky'ego (KPS) > 70% lub status sprawności ECOG ≤ 2
2. Jest w stanie zrozumieć i dostarczyć pisemną świadomą zgodę na badanie przed wszelkimi procedurami specyficznymi dla badania oraz jest gotów(a) przestrzegać zaplanowanych wizyt, planów leczenia, procedur i badań laboratoryjnych. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu uczestnika, który z innych powodów nie jest w stanie wyrazić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez instytucjonalną komisję etyczną.

Kryteria medyczne i terapeutyczne

1. Posiadać odpowiednią czynność szpiku kostnego, określoną przez:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1500/mm³
   • Liczba płytek krwi >100 000 mm³
   • Hemoglobina >9,0 mg/dL

2. Posiadać odpowiednią czynność wątroby, określoną przez:

   • Całkowita bilirubina ≤1,5 x GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa, lub ≤1,5 x wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa. Pacjenci z wcześniej udokumentowanym zespołem Gilberta mogą mieć całkowitą bilirubinę ≤3 x GGN.
   • AspAT i AlAT ≤3,0 x GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa, lub ≤3,0 x wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa

3. Posiadać odpowiednią czynność nerek, określoną przez:

   o Klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta

   CrCl (ml/min) = [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) x 0,85 dla pacjentek płci żeńskiej 72 kreatynina (mg/dL)

4. Odpowiednia czynność serca zdefiniowana następująco

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory >50% oceniana za pomocą wielobramkowej akwizycji, ultrasonografii lub echokardiografii oraz
   • Skorygowany odstęp QT (QTc) <480 ms według metody Fridericii (QTcF)
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy przed rozpoczęciem terapii.
6. Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, którego naturalny przebieg lub leczenie nie ma potencjału, aby zakłócić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu.
7. Pacjenci wcześniej leczeni radioterapią muszą wyzdrowieć z ostrych toksyczności związanych z takim leczeniem. Toksyczności terapii badanych powinny ustąpić do stopnia 1 lub mniej przed rozpoczęciem leczenia badanego lekiem.

Dodatkowe kryteria włączenia specyficzne dla kohorty - Kohorta Neurohistiocytozy A

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać włączeni do kohorty neurohistiocytozy w tym badaniu:

1. Posiadać udokumentowaną mutację szlaku MAPK lub mutację niezidentyfikowaną w sekwencjonowaniu guza: Pacjenci z wykonanym, ale negatywnym sekwencjonowaniem guza lub pacjenci bez wykonanego sekwencjonowania, ale bez bezpiecznych miejsc choroby do biopsji, kwalifikują się do tego badania ze względu na wysokie prawdopodobieństwo mutacji szlaku MAPK.
2. Posiadać dokumentację choroby: Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzony nowotwór histiocytarny lub zespół wyników histologicznych, radiologicznych, klinicznych i/lub molekularnych zgodnych z nowotworem histiocytarnym. To kwalifikowanie jest dokonywane, ponieważ dobrze wiadomo, że biopsje nowotworów histiocytarnych są zmienne i nie zawsze wykazują "typowy" wygląd morfologiczny ze wszystkimi klasycznie opisanymi elementami. [54] W rezultacie nowotwory histiocytarne nie są wyłącznie diagnozami patologicznymi - raczej są interpretacjami wyników histologicznych w kontekście klinicznym i radiologicznym.

3. Posiadać mierzalną chorobę neurohistiocytarną: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę radiologiczną lub czynnościową neurologiczną zdefiniowaną przez którąkolwiek z poniższych. Obecność choroby ogólnoustrojowej jest dozwolona, jednak musi być co najmniej jeden kwalifikujący się przejaw choroby neurologicznej zdefiniowany poniżej:

   • Mierzalna choroba według zmodyfikowanego PERCIST (mPERCIST) obejmująca struktury neurologiczne, tj. opony mózgowe, miąższ mózgu lub rdzenia kręgowego lub struktury oczne (patrz sekcje poniżej dla tych kryteriów) LUB
   • Mierzalna choroba według RECIST 1.1 obejmująca struktury neurologiczne LUB

   • Którykolwiek z poniższych deficytów neurologicznych przypisywanych neurohistiocytozie, poddający się podłużnej ocenie ilościowej. Poniżej przedstawiono dozwolone deficyty, uznane za przypisywane chorobie, wraz z odpowiadającymi im ocenami i wymaganymi minimalnymi nieprawidłowościami:

     • Dyzartria zdefiniowana jako zrozumiałość mowy B lub gorsza mierzona Skalą Dyzartrii Frenchay
     • Ataksja zdefiniowana jako wynik 3 lub wyższy w Skali oceny i oceny ataksji (SARA)
     • Podwójne widzenie zdefiniowane jako pryzmat dioptrii 5 lub wyższy
     • Utrata ostrości wzroku zdefiniowana jako najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) lub gorsza w którymkolwiek oku
     • Zmniejszone pole widzenia, zdefiniowane jako deficyt 20% lub wyższy w polu widzenia Humphreya 24-2 odchylenie wzorca.

Dodatkowe kryteria włączenia specyficzne dla kohorty - Kohorta Glejaka B

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać włączeni do kohorty glejaka w tym badaniu:

1. Posiadać: somatyczną mutację NF1 według sekwencjonowania nowej generacji (takiego jak MSK Impact) --lub- germinalną NF1 według kryteriów klinicznych NIH
2. Posiadać histologicznie potwierdzonego glejaka (zgodnie z Klasyfikacją Nowotworów OUN WHO z 2021 roku)
3. Posiadać mierzalną, ocenianą w MRI, jednoznaczną chorobę wzmacniającą się po podaniu kontrastu, określoną przez radiologa na obrazach ważonych T1 po podaniu kontrastu. Zgodnie z kryteriami RANO, mierzalna zmiana jest zdefiniowana jako co najmniej 1 wzmacniająca się zmiana mierząca > 1 cm x > 1 cm
4. Posiadać chorobę nawrotową lub postępującą i otrzymać wcześniejsze leczenie chemioterapią, radioterapią lub obydwoma
5. Wskazane jest leczenie chirurgiczne, ale operacja nie jest pilnie wskazana (np. dla których operacja w ciągu najbliższych 4-6 tygodni jest odpowiednia)
6. Posiadać oczekiwaną przeżywalność > 3 miesięcy

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie zostaną włączeni do badania:

Kryteria ogólne

1. Jest w ciąży lub karmi piersią

2. Uczestniczy w innym interwencyjnym badaniu w tym samym czasie; udział w nieleczniczych rejestrach jest dozwolony

   Kryteria medyczne i terapeutyczne

3. Otrzymanie terapii ukierunkowanej na guz (chemioterapia, terapia celowana, biologiczna, badana) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze) przed pierwszą dawką mirdametynibu.
4. Jednoczesne stosowanie leków silnie indukujących CYP3A
5. Historia reakcji alergicznej na badany lek(i), związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanego leku(i) (lub któregokolwiek z jego składników pomocniczych).
6. Dowód poważnych aktywnych infekcji. Pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli byli wolni od gorączki przez co najmniej 48 godzin
7. Niekontrolowany lub ciężki współistniejący stan medyczny
8. Posiadać znaczną aktywną chorobę serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, w tym zastoinową niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, migotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną i/lub udar.
9. Posiadać znaczną aktywną chorobę okulistyczną w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, w tym centralną okluzję żyły siatkówki
10. Posiada historię lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogą zakłócać wyniki badania, przeszkadzać w uczestnictwie uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leżą w najlepszym interesie uczestnika, aby uczestniczyć, w opinii prowadzącego badacza
11. Tylko kohorta A: Pacjenci z udokumentowanymi mutacjami napędowymi poza szlakiem MAPK nie kwalifikują się do tego badania. Są one rzadkie i obejmują mutacje w ALK, RET, CSF1R, NTRK i innych kinazach20.

Wytyczne dotyczące badania:

Lekarze powinni wziąć pod uwagę następujące kwestie podczas oceny, czy pacjent jest odpowiedni do tego badania:

• Kohorty A i B: Pacjenci z cytopeniami, upośledzeniem czynności nerek lub wątroby uznanymi za bezpośredni wynik choroby, a zatem podatnymi na poprawę dzięki leczeniu mirdametynibem, mogą zostać włączeni według uznania prowadzącego badacza
• Kohorta A: Nie ma wymogu wcześniejszej terapii, biorąc pod uwagę słabą skuteczność standardowych terapii w OUN, zachorowalność na neurohistiocytozę oraz dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u dziewięciu pacjentów leczonych mirdametynibem.
• Wpływ mirdametynibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda hormonalna lub barierowa kontroli urodzeń; abstynencja) podczas terapii badawczej i przez 6 tygodni po zakończeniu terapii badawczej. Uczestnicy płci męskiej z partnerkami płci żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda hormonalna lub barierowa kontroli urodzeń; abstynencja) podczas terapii badawczej i przez 3 miesiące po zakończeniu terapii badawczej. Jeśli uczestnik zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę podczas uczestnictwa w tym badaniu, powinien niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.