Une étude du mirdametinib chez des personnes atteintes de tumeurs du système nerveux central

Critères d'inclusion - Cohortes A et B

Caractéristiques démographiques

a. Être âgé de > 18 ans

Critères généraux

1. Avoir un statut de performance de Karnofsky (KPS) > 70 % ou un statut de performance ECOG ≤ 2
2. Être capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai avant toute procédure spécifique à l'étude et être disposé à se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux procédures et aux tests de laboratoire. Un représentant légalement autorisé peut consentir au nom d'un sujet qui n'est autrement pas en mesure de fournir un consentement éclairé, si cela est acceptable et approuvé par le comité d'examen institutionnel.

Critères médicaux et thérapeutiques

1. Avoir une fonction médullaire adéquate, déterminée par :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 500/mm³
   • Numération plaquettaire > 100 000 mm³
   • Hémoglobine > 9,0 mg/dL

2. Avoir une fonction hépatique adéquate, déterminée par :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN si la valeur de base était normale ou ≤ 1,5 × la valeur de base si celle-ci était anormale. Les patients avec un syndrome de Gilbert précédemment documenté peuvent avoir une bilirubine totale ≤ 3 × LSN.
   • AST et ALT ≤ 3,0 × LSN si la valeur de base était normale ou ≤ 3,0 × la valeur de base si celle-ci était anormale

3. Avoir une fonction rénale adéquate, déterminée par :

   o Clairance de la créatinine (CrCL) ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault

   CrCl (mL/min) = [140 - âge (années)] × poids (kg) × 0,85 pour les patientes 72 × créatinine (mg/dL)

4. Fonction cardiaque adéquate définie comme suit :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 % évaluée par acquisition multigatée, échographie ou échocardiographie et
   • Intervalle QT corrigé (QTc) < 480 ms selon la méthode de Fridericia (QTcF)
5. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement.
6. Les patients avec un antécédent ou une malignité concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles à cet essai.
7. Les patients précédemment traités par radiothérapie doivent avoir récupéré des toxicités aiguës associées à ce traitement. Les toxicités des thérapies expérimentales doivent avoir récupéré jusqu'au grade 1 ou moins avant le début du traitement de l'étude.

Critères d'inclusion spécifiques supplémentaires à la cohorte - Cohorte de neurohistiocytose A

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans la cohorte de neurohistiocytose de cette étude :

1. Avoir une mutation documentée de la voie MAPK, ou une mutation non identifiée par séquençage tumoral : Les patients avec un séquençage tumoral terminé mais négatif, ou les patients sans séquençage effectué mais sans sites de maladie sûrs pour une biopsie, sont éligibles à cette étude en raison de la probabilité élevée de mutation de la voie MAPK.
2. Avoir une documentation de la maladie : Les patients doivent avoir une néoplasie histiocytaire confirmée histologiquement ou un ensemble de résultats histologiques, radiologiques, cliniques et/ou moléculaires compatibles avec une néoplasie histiocytaire. Cette qualification est faite car il est bien connu que les biopsies des néoplasies histiocytaires sont variables et ne démontrent pas toujours une apparence morphologique « typique » avec tous les éléments classiquement décrits. [54] En conséquence, les néoplasies histiocytaires ne sont pas exclusivement des diagnostics pathologiques, mais plutôt des interprétations de résultats histologiques dans un contexte clinique et radiologique.

3. Avoir une maladie neurohistiocytaire mesurable : Les patients doivent avoir une maladie radiologique ou neurologique fonctionnelle mesurable telle que définie par l'un des éléments ci-dessous. La présence d'une maladie systémique est autorisée, mais il doit y avoir au moins une manifestation éligible de maladie neurologique telle que définie ci-dessous :

   • Maladie mesurable selon les critères PERCIST modifiés (mPERCIST) impliquant des structures neurologiques, c'est-à-dire les méninges, le parenchyme cérébral ou médullaire, ou les structures oculaires (voir les sections ci-dessous pour ces critères) OU
   • Maladie mesurable selon RECIST 1.1 impliquant des structures neurologiques OU

   • Tout déficit neurologique ci-dessous attribuable à la neurohistiocytose susceptible d'une évaluation longitudinale quantifiée. Les déficits autorisés, considérés comme attribuables à la maladie, avec leurs évaluations correspondantes et les anomalies minimales requises sont :

     • Dysarthrie définie par une intelligibilité de la parole de B ou pire mesurée par l'échelle de dysarthrie de Frenchay
     • Ataxie définie par un score de 3 ou plus sur l'échelle d'évaluation et de notation de l'ataxie (SARA)
     • Diplopie définie par un dioptre prismatique de 5 ou plus
     • Perte d'acuité visuelle définie comme une acuité visuelle meilleure corrigée (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) ou pire dans un œil
     • Champ visuel diminué, défini comme un déficit de 20 % ou plus dans la déviation du motif du champ visuel Humphrey 24-2.

Critères d'inclusion spécifiques supplémentaires à la cohorte - Cohorte de gliome B

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans la cohorte de gliome de cette étude :

1. Avoir : une mutation somatique NF1 selon le séquençage de nouvelle génération (tel que MSK Impact) – ou – une NF1 germinale selon les critères cliniques du NIH
2. Avoir un gliome confirmé histologiquement (selon la classification OMS 2021 des tumeurs du système nerveux central)
3. Avoir une maladie mesurable, évaluable par IRM, rehaussée de manière non équivoque par le contraste, déterminée par un radiologue sur les images pondérées T1 post-contraste. Selon les critères RANO, une lésion mesurable est définie comme au moins une lésion rehaussée mesurant > 1 cm × > 1 cm
4. Avoir une maladie récurrente ou progressive et avoir reçu un traitement antérieur par chimiothérapie, radiothérapie, ou les deux
5. Une résection chirurgicale est indiquée pour le traitement, mais la chirurgie n'est pas indiquée de manière urgente (par exemple, pour qui une chirurgie dans les 4-6 prochaines semaines est appropriée)
6. Avoir une survie attendue > 3 mois

Critères d'exclusion :

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas inclus dans l'étude :

Critères généraux

1. Être enceinte ou allaiter

2. Participer à une autre étude interventionnelle en même temps ; la participation à des registres non thérapeutiques est autorisée

   Critères médicaux et thérapeutiques

3. Réception d'un traitement dirigé contre la tumeur (chimiothérapie, thérapie ciblée, biologique, expérimentale) dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose de mirdamétinib.
4. Utilisation concomitante de médicaments qui induisent fortement le CYP3A
5. Antécédent de réaction allergique à l'agent(s) de l'étude, à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'agent de l'étude (ou à l'un de ses excipients).
6. Preuve d'infections actives graves. Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils n'ont pas eu de fièvre pendant au moins 48 heures
7. Condition médicale intercurrente non contrôlée ou sévère
8. Avoir une maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le début du traitement, y compris une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, une fibrillation auriculaire, un infarctus du myocarde, une angine instable et/ou un accident vasculaire cérébral.
9. Avoir une maladie ophtalmologique active significative dans les 6 mois précédant le début du traitement, y compris une occlusion de la veine centrale de la rétine
10. Avoir des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pour toute la durée de l'étude, ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, selon l'opinion de l'investigateur traitant
11. Cohorte A uniquement : Les patients avec des mutations motrices documentées en dehors de la voie MAPK ne sont pas éligibles à cette étude. Celles-ci sont rares et incluent des mutations dans ALK, RET, CSF1R, NTRK et d'autres kinases20.

Directives pendant l'étude :

Les médecins doivent considérer les éléments suivants lors de l'évaluation de l'adéquation du patient à cette étude :

• Cohortes A et B : Les patients avec cytopénies, insuffisance rénale ou hépatique considérées comme le résultat direct de la maladie et donc susceptibles de s'améliorer avec le traitement par mirdamétinib peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur traitant
• Cohorte A : Il n'y a pas d'exigence de traitement antérieur compte tenu de la faible efficacité du SNC des thérapies standard, de la morbidité de la neurohistiocytose et des données disponibles sur la sécurité et l'efficacité chez neuf patients traités par mirdamétinib.
• Les effets du mirdamétinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) pendant la thérapie de l'étude et pendant 6 semaines après la fin de la thérapie de l'étude. Les participants masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) pendant la thérapie de l'étude et pendant 3 mois après la fin de la thérapie de l'étude. Si une participante devient enceinte ou suspecte une grossesse pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.