En studie av Mirdametinib hos personer med sentralnervesystem-tumorer

Inklusjonskriterier - Kohort A og B

Demografiske egenskaper

a. Være > 18 år gammel

Generelle kriterier

1. Ha Karnofsky Performance Status (KPS) på > 70 % eller ECOG Performance Status på ≤ 2
2. Er i stand til å forstå og gi skriftlig informert samtykke for forsøket før eventuelle studierelaterte prosedyrer og er villig til å følge planlagte besøk, behandlingsplaner, prosedyrer og laboratorietester. En juridisk autorisert representant kan samtykke på vegne av en forsøksperson som ellers ikke er i stand til å gi informert samtykke, dersom dette er akseptabelt og godkjent av den institusjonelle etikkkomiteen.

Medisinske og terapeutiske kriterier

1. Ha tilstrekkelig benmargsfunksjon, som fastslått av:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1 500/mm³
   • Blodplateantall > 100 000 mm³
   • Hemoglobin > 9,0 mg/dL

2. Ha tilstrekkelig leverfunksjon, som fastslått av:

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) hvis utgangsverdien var normal, eller ≤ 1,5 × utgangsverdi hvis utgangsverdien var unormal. Pasienter med tidligere dokumentert Gilbert-syndrom kan ha totalt bilirubin ≤ 3 × ULN.
   • AST og ALT ≤ 3,0 × ULN hvis utgangsverdien var normal, eller ≤ 3,0 × utgangsverdi hvis utgangsverdien var unormal

3. Ha tilstrekkelig nyrefunksjon, som fastslått av:

   o Kreatininclearance (CrCl) på ≥ 50 mL/min beregnet med Cockcroft-Gault-formelen

   CrCl (mL/min) = [140 – alder (år)] × vekt (kg) × 0,85 for kvinnelige pasienter / 72 × kreatinin (mg/dL)

4. Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som følger

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 50 % vurdert ved multi-gated acquisition (MUGA), ultralyd eller ekkokardiografi og
   • Korrigert QT-intervall (QTc) < 480 ms etter Fridericia-metoden (QTcF)
5. Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ serum graviditetstest før behandlingsstart.
6. Pasienter med en tidligere eller samtidig kreftsykdom hvis naturlige forløp eller behandling ikke har potensial til å forstyrre vurderingen av sikkerheten eller effekten av forsøksregimet, er kvalifisert for dette forsøket.
7. Pasienter tidligere behandlet med stråleterapi må ha kommet seg fra akutte bivirkninger knyttet til slik behandling. Bivirkninger fra forsøksterapier bør ha bedret seg til grad 1 eller mindre før start av forsøksmedisinen.

Tilleggskriterier for spesifikk kohort - Nevrohistiocytose Kohort A

Forsøkspersoner må oppfylle alle følgende kriterier for å bli inkludert i nevrohistiocytose-kohorten i denne studien:

1. Ha dokumentert MAPK-veismutasjon, eller mutasjon ikke identifisert ved tumorsekvensering: Pasienter med fullført men negativ tumorsekvensering, eller pasienter uten utført sekvensering men uten trygge sykdomssteder for biopsi, er kvalifisert for denne studien på grunn av høy sannsynlighet for MAPK-veismutasjon.
2. Ha dokumentasjon av sykdom: Pasienter må ha en histologisk bekreftet histiocytær neoplasi eller en kombinasjon av histologiske, radiologiske, kliniske og/eller molekylære funn som stemmer overens med histiocytær neoplasi. Denne kvalifiseringen gjøres fordi det er velkjent at biopsier av histiocytære neoplasier varierer og ikke alltid viser «typisk» morfologisk utseende med alle de klassisk beskrevne elementene.[54] Som et resultat er histiocytære neoplasier ikke utelukkende patologiske diagnoser – snarere er de tolkninger av histologiske funn i en klinisk og radiologisk kontekst.

3. Ha målbart nevrohistiocytisk sykdom: Pasietner må ha målbart radiologisk eller funksjonelt nevrologisk sykdom som definert av noen av følgende nedenfor. Tilstedeværelse av systemisk sykdom er tillatt, men det må være minst ett kvalifisert manifestasjon av nevrologisk sykdom som definert nedenfor:

   • Målbart sykdom i henhold til modifisert PERCIST (mPERCIST) som involverer nevrologiske strukturer, dvs. hjernehinner, hjerne- eller ryggmargsvev, eller okulære strukturer (se avsnitt nedenfor for disse kriteriene) ELLER
   • Målbart sykdom i henhold til RECIST 1.1 som involverer nevrologiske strukturer ELLER

   • Noen av følgende nevrologiske utfall som kan henføres til nevrohistiocytose og som kan vurderes longitudinelt kvantitativt. Følgende er tillatte utfall, ansett som henførbare til sykdom, med deres tilsvarende vurderinger og minimumskrav for abnormaliteter:

     • Dysartri definert som taleforståelighet på B eller verre målt med Frenchay Dysarthria Scale
     • Ataksi definert som en poengsum på 3 eller høyere på Scale for Assessment and Rating of Ataxia (SARA)
     • Diplopi definert som prisme diopter på 5 eller høyere
     • Tap av synsskarphet definert som best korrigert synsskarphet (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) eller dårligere i enten øye
     • Redusert synsfelt, definert som 20 % eller høyere underskudd i Humphrey Visual Field 24-2 mønsteravvik.

Tilleggskriterier for spesifikk kohort - Gliom Kohort B

Forsøkspersoner må oppfylle alle følgende kriterier for å bli inkludert i gliom-kohorten i denne studien:

1. Ha: somatisk NF1-mutasjon ifølge neste-generasjons sekvensering (som MSK Impact) – eller – germline NF1 ifølge NIH kliniske kriterier
2. Ha et histologisk bekreftet gliom (i henhold til WHOs klassifisering av svulster i sentralnervesystemet 2021)
3. Ha målbart, MRI-evaluerbart, utvetydig kontrastforsterkende sykdom som fastslått av radiolog på T1-vektede bilder etter kontrast. Ifølge RANO-kriterier er en målbart lesjon definert som minst 1 forsterkende lesjon som måler > 1 cm × > 1 cm
4. Ha tilbakevendende eller progressiv sykdom og ha mottatt tidligere behandling med kjemoterapi, stråleterapi, eller begge deler
5. Kirurgisk reseksjon er indikert for behandling, men kirurgi er ikke presserende indikert (f.eks. for hvem kirurgi innen de neste 4–6 ukene er passende)
6. Ha forventet overlevelse > 3 måneder

Eksklusjonskriterier:

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke bli inkludert i studien:

Generelle kriterier

1. Er gravid eller ammer

2. Deltar i et annet intervensjonsstudie samtidig; deltakelse i ikke-terapeutiske registre er tillatt

   Medisinske og terapeutiske kriterier

3. Mottak av tumordirektert terapi (kjemoterapi, målrettet terapi, biologisk, forsøksbehandling) innen 28 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før første dose mirdametinib.
4. Samtidig bruk av legemidler som sterkt induserer CYP3A
5. Historie med allergisk reaksjon mot forsøksmiddelet(e), forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som forsøksmiddelet (eller noen av dets hjelpestoffer).
6. Tegn på alvorlige aktive infeksjoner. Pasienter kan inkluderes dersom de har vært feberfrie i minst 48 timer
7. Ukontrollert eller alvorlig mellomliggende medisinsk tilstand
8. Ha betydelig aktiv hjerte sykdom innen 6 måneder før behandlingsstart, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt, atrieflimmer, hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris og/eller slag.
9. Ha betydelig aktiv øyesykdom innen 6 måneder før behandlingsstart, inkludert sentral retinal venetrombose
10. Har en historie eller nåværende tegn på noen tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse for hele studiens varighet, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter behandlende forskers mening
11. Kun kohort A: Pasienter med dokumenterte drivermutasjoner utenfor MAPK-veien er ikke kvalifisert for denne studien. Disse er uvanlige og inkluderer mutasjoner i ALK, RET, CSF1R, NTRK og andre kinaser20.

Retningslinjer under studien:

Lege bør vurdere følgende når de evaluerer om pasienten er passende for denne studien:

• Kohort A og B: Pasienter med cytopenier, nyresvikt eller leversvikt ansett som et direkte resultat av sykdom og derfor mulig å forbedre med mirdametinib-behandling, kan inkluderes etter behandlende forskers skjønn
• Kohort A: Det er ikke noe krav til tidligere terapi gitt den dårlige CNS-effekten av standard terapier, morbiditeten ved nevrohistiocytose, og tilgjengelige data om sikkerhet og effekt i ni pasienter behandlet med mirdametinib.
• Effektene av mirdametinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn må kvinnelige deltakere i fruktbar alder samtykke til å bruke adekkat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) under studiebehandling og i 6 uker etter fullført studiebehandling. Mannlige deltakere med kvinnelige partnere i fruktbar alder må samtykke til å bruke adekkat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) under studiebehandling og i 3 måneder etter fullført studiebehandling. Dersom en deltaker blir gravid eller mistenker graviditet mens de deltar i denne studien, bør de informere sin behandlende lege umiddelbart.