Een onderzoek naar Mirdametinib bij mensen met tumoren van het centrale zenuwstelsel

Insluitingscriteria - Cohort A en B

Demografische kenmerken

a. Ouder zijn dan 18 jaar

Algemene criteria

1. Een Karnofsky Performance Status (KPS) hebben van > 70% of een ECOG Performance Status van ≤ 2
2. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de studie te begrijpen en te verstrekken vóór enige studie-specifieke procedures en bereid zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, procedures en laboratoriumtests. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger mag toestemming geven namens een proefpersoon die anders niet in staat is geïnformeerde toestemming te geven, indien aanvaardbaar en goedgekeurd door de institutionele review board.

Medische en therapeutische criteria

1. Adequate beenmergfunctie hebben, bepaald door:

   • Absolute neutrofielentelling (ANC) >1.500/mm³
   • Bloedplaatjestelling >100.000 mm³
   • Hemoglobine >9,0 mg/dL

2. Adequate leverfunctie hebben, bepaald door:

   • Totaal bilirubine ≤1,5 x ULN als de uitgangswaarde normaal was of ≤1,5 x uitgangswaarde als de uitgangswaarde abnormaal was. Patiënten met eerder gedocumenteerd syndroom van Gilbert kunnen een totaal bilirubine hebben van ≤3 x ULN.
   • AST en ALT ≤3,0 x ULN als de uitgangswaarde normaal was of ≤3,0 x uitgangswaarde als de uitgangswaarde abnormaal was

3. Adequate nierfunctie hebben, bepaald door:

   o Creatinineklaring (CrCL) van ≥50 mL/min volgens de Cockcroft-Gault-formule

   CrCl (mL/min) = [140 - leeftijd (jaren)] x gewicht (kg) x 0,85 voor vrouwelijke patiënten 72 creatinine (mg/dL)

4. Adequate cardiale functie gedefinieerd als volgt

   • Linker ventrikel ejectiefractie >50% beoordeeld door multi-gated acquisition of echografie of echocardiografie en
   • Gecorrigeerd QT-interval (QTc) <480 ms volgens de Fridericia-methode (QTcF)
5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voor aanvang van de therapie.
6. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijke beloop of de behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
7. Patiënten die eerder met radiotherapie zijn behandeld, moeten hersteld zijn van acute toxiciteiten geassocieerd met een dergelijke behandeling. Toxiciteiten van onderzoeksbehandelingen moeten hersteld zijn tot graad 1 of minder voor aanvang van de studiemedicatie.

Aanvullende cohort-specifieke insluitingscriteria - Neurohistiocytose Cohort A

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om te worden ingeschreven in het neurohistiocytose-cohort van deze studie:

1. Gedocumenteerde MAPK-wegmutatie hebben, of mutatie niet geïdentificeerd door tumorsekwestiebepaling: Patiënten met voltooide maar negatieve tumorsekwestiebepaling, of patiënten zonder uitgevoerde sekwestiebepaling maar zonder veilige ziekteplaatsen voor biopsie, komen in aanmerking voor deze studie vanwege de hoge waarschijnlijkheid van MAPK-wegmutatie.
2. Documentatie van ziekte hebben: Patiënten moeten een histologisch bevestigde histiocytaire neoplasie hebben of een constellatie van histologische, radiologische, klinische en/of moleculaire bevindingen die consistent zijn met histiocytaire neoplasie. Deze kwalificatie wordt gemaakt omdat bekend is dat biopten van histiocytaire neoplasieën variabel zijn en niet altijd een "typisch" morfologisch uiterlijk vertonen met alle klassiek beschreven elementen. [54] Als gevolg hiervan zijn histiocytaire neoplasieën niet uitsluitend pathologische diagnoses - eerder zijn het interpretaties van histologische bevindingen in een klinische en radiologische context.

3. Meetbare neurohistiocytaire ziekte hebben: Patiënten moeten meetbare radiologische of functionele neurologische ziekte hebben zoals gedefinieerd door een van de onderstaande. De aanwezigheid van systemische ziekte is toegestaan, maar er moet ten minste één in aanmerking komende manifestatie van neurologische ziekte zijn zoals hieronder gedefinieerd:

   • Meetbare ziekte volgens gemodificeerde PERCIST (mPERCIST) waarbij neurologische structuren betrokken zijn, d.w.z. meninges, hersen- of ruggenmergparenchym, of oculaire structuren (zie onderstaande secties voor deze criteria) OF
   • Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 waarbij neurologische structuren betrokken zijn OF

   • Een van de onderstaande neurologische tekorten die verwijzen naar neurohistiocytose die vatbaar zijn voor longitudinale gekwantificeerde beoordeling. De volgende zijn de toegestane tekorten, geacht te verwijzen naar ziekte, met hun corresponderende beoordelingen en minimaal vereiste afwijkingen:

     • Dysartrie zoals gedefinieerd door Spraakverstaanbaarheid van B of slechter gemeten door de Frenchay Dysartrie Schaal
     • Ataxie zoals gedefinieerd door een score van 3 of hoger op de Schaal voor beoordeling en rating van ataxie (SARA)
     • Diplopie zoals gedefinieerd door Prism Diopter van 5 of hoger
     • Verlies van gezichtsscherpte gedefinieerd als best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) of slechter in elk oog
     • Verminderd gezichtsveld, gedefinieerd als 20% of hoger tekort in Humphrey Gezichtsveld 24-2 patroonafwijking.

Aanvullende cohort-specifieke insluitingscriteria - Glioom Cohort B

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om te worden ingeschreven in het glioom-cohort van deze studie:

1. Hebben: somatische NF1-mutatie volgens next-generation sequencing (zoals MSK Impact) --of- germline NF1 volgens NIH klinische criteria
2. Een histologisch bevestigd glioom hebben (volgens de WHO-classificatie van tumoren van het centrale zenuwstelsel 2021)
3. Meetbare, MRI-evalueerbare, onmiskenbare contrastversterkende ziekte hebben zoals bepaald door radioloog op T1 post-contrast gewogen beelden. Volgens RANO-criteria wordt een meetbare laesie gedefinieerd als ten minste 1 versterkende laesie met afmetingen > 1 cm x > 1 cm
4. Recidiverende of progressieve ziekte hebben en eerdere behandeling hebben gehad met chemotherapie, bestraling, of beide
5. Chirurgische resectie is geïndiceerd voor behandeling, maar chirurgie is niet dringend geïndiceerd (bijv. voor wie chirurgie binnen de komende 4-6 weken geschikt is)
6. Verwachte overleving hebben van > 3 maanden

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden niet ingeschreven in de studie:

Algemene criteria

1. Zwanger zijn of borstvoeding geven

2. Deelnemen aan een andere interventionele studie op hetzelfde moment; deelname aan niet-therapeutische registers is toegestaan

   Medische en therapeutische criteria

3. Ontvangst van tumorgeleide therapie (chemotherapie, gerichte therapie, biologisch, onderzoek) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) vóór de eerste dosis mirdametinib.
4. Gelijktijdig gebruik van medicijnen die CYP3A sterk induceren
5. Geschiedenis van allergische reactie op de studie-agent(en), verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de studie-agent(en) (of een van zijn hulpstoffen).
6. Bewijs van ernstige actieve infecties. Patiënten mogen inschrijven als ze minstens 48 uur koortsvrij zijn geweest
7. Ongereguleerde of ernstige intercurrente medische aandoening
8. Significante actieve hartziekte hebben binnen 6 maanden vóór de start van de behandeling, inclusief New York Heart Association Klasse III of IV congestief hartfalen, atriumfibrilleren, myocardinfarct, instabiele angina en/of beroerte.
9. Significante actieve oogheelkundige ziekte hebben binnen 6 maanden vóór de start van de behandeling, inclusief centrale retinale veneuze occlusie
10. Een geschiedenis heeft van of huidig bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van de studie zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar mening van de behandelend onderzoeker
11. Alleen Cohort A: Patiënten met gedocumenteerde drivermutaties buiten de MAPK-weg komen niet in aanmerking voor deze studie. Deze zijn ongebruikelijk en omvatten mutaties in ALK, RET, CSF1R, NTRK en andere kinases20.

Studierichtlijnen:

Artsen moeten het volgende overwegen bij het evalueren of de patiënt geschikt is voor deze studie:

• Cohort A en B: Patiënten met cytopenieën, nierinsufficiëntie of leverinsufficiëntie die worden beschouwd als het directe gevolg van de ziekte en daarom vatbaar voor verbetering met mirdametinib-behandeling, kunnen naar goeddunken van de behandelend onderzoeker worden ingeschreven
• Cohort A: Er is geen eerdere therapievereiste gezien de slechte CNS-effectiviteit van standaardtherapieën, morbiditeit van neurohistiocytose, en de beschikbare gegevens over veiligheid en effectiviteit bij negen patiënten behandeld met mirdametinib.
• De effecten van mirdametinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van anticonceptie; onthouding) tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 weken na voltooiing van de studiebehandeling. Mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners van reproductief potentieel moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van anticonceptie; onthouding) tijdens de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na voltooiing van de studiebehandeling. Als een deelnemer zwanger wordt of zwangerschap vermoedt tijdens deelname aan deze studie, moeten zij hun behandelend arts onmiddellijk informeren.