Une étude de phase I/II du MIL116 chez des participants en bonne santé et des patients atteints de néphropathie à IgA.

Critères d'inclusion :

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Phase Ia :

1. Capable de comprendre et de signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit (FCI), disposé et capable de respecter toutes les exigences de l'étude ;
2. Participants en bonne santé âgés de 18 à 55 ans (inclus) au moment de la signature du FCI, de l'un ou l'autre sexe ;
3. Avoir un indice de masse corporelle (IMC) entre 19 et 32 kg/m² (inclus) et un poids corporel ≥ 50 kg lors du dépistage ;
4. Évalué comme étant en bon état de santé sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des signes vitaux, de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations et des tests de laboratoire clinique, sans anomalies cliniquement significatives ;
5. Avoir un taux total d'immunoglobuline G (IgG) > 10 g/L lors du dépistage ; et des taux d'immunoglobuline A (IgA) et d'immunoglobuline M (IgM) dans les plages de référence normales.

Phase Ib&II :

1. Capable de comprendre et de signer volontairement le FCI écrit, et disposé et capable de respecter toutes les exigences de l'étude ;
2. Âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du FCI, de l'un ou l'autre sexe, avec un IMC ≥ 16 kg/m² ;
3. Diagnostic de néphropathie à IgA (NIgA) confirmé par biopsie. Les participants doivent avoir un rapport protéinurie sur créatininurie des urines de 24 heures (RPCU) ≥ 0,5 g/g ou une protéinurie des urines de 24 heures ≥ 0,75 g avant la première dose ;
4. Avoir reçu une dose optimisée et stable d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA). Si le participant reçoit actuellement des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) et/ou des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), les mêmes exigences d'administration et de stabilité posologique s'appliquent ;
5. Avoir une fonction hématologique, hépatique, de coagulation et rénale acceptable selon les tests de laboratoire clinique.

Critères d'exclusion :

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Phase Ia :

1. Allaitant, en période de lactation ou enceinte, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude
2. Antécédents ou signes de toute maladie, trouble ou affection cliniquement significative qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait présenter un risque pour la sécurité des participants, interférer avec les évaluations de l'étude ou rendre le sujet inapte à participer, y compris mais sans s'y limiter les maladies respiratoires, rénales, hépatiques, gastro-intestinales, hématologiques, lymphatiques, neurologiques, cardiovasculaires, psychiatriques ou autres maladies systémiques ;
3. Toute condition immunosuppressive ou d'immunodéficience confirmée ou suspectée, y compris une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une asplénie ; antécédents d'infections récurrentes ou sévères, ou utilisation à long terme d'agents immunosuppresseurs dans les 6 mois précédant le dépistage ;
4. Antécédents d'infection chronique (par exemple, tuberculose, ostéomyélite) ou de toute maladie infectieuse ayant nécessité une hospitalisation ou un traitement par des agents antiviraux, antibiotiques ou antifongiques dans les 28 jours précédant l'administration du médicament de l'étude ;
5. Utilisation de tout médicament sur ordonnance, médicament en vente libre (OTC), produit à base de plantes, produit topique ou complément alimentaire dans les 28 jours précédant l'administration du médicament de l'étude ou dans les 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) ;
6. Participation à toute étude clinique d'un médicament expérimental ou d'un dispositif médical, ou réception de tout médicament expérimental d'étude, dans les 3 mois précédant l'administration du médicament de l'étude ou dans les 5 demi-vies (selon la période la plus longue) ;
7. Réception de toute thérapie par anticorps ou produit biologique commercialisé ou expérimental (y compris les produits d'immunoglobuline, les anticorps monoclonaux ou les fragments d'anticorps) dans les 28 jours précédant l'administration du médicament de l'étude ou dans les 5 demi-vies (selon la période la plus longue) ;
8. Antécédents d'abus de drogues ou de dépendance à une substance, ou résultat positif au dépistage d'abus de drogues dans les urines pendant la période de dépistage.

Phase Ib&II :

1. NIgA secondaire ou vascularite à IgA (purpura de Henoch-Schönlein), tel que diagnostiqué par l'investigateur ;
2. Présence d'une maladie rénale chronique due à des causes autres que la NIgA ;
3. Autres anomalies pathologiques significatives identifiées sur la biopsie rénale ;
4. Biopsie rénale démontrant une fibrose tubulo-interstitielle > 50 % ou des croissants glomérulaires impliquant > 25 % des glomérules. Note : La biopsie rénale la plus récente sera priorisée pour l'évaluation de l'éligibilité ;
5. Suspicion clinique de glomérulonéphrite rapidement progressive basée sur une baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 % dans les 3 mois précédant la visite de dépistage ;
6. Syndrome néphrotique, défini comme une protéinurie des urines de 24 heures > 3,5 g accompagnée d'une hypoalbuminémie (albumine sérique < 30 g/L). Les sujets avec une protéinurie isolée dans la fourchette néphrotique (> 3,5 g/j) sont exclus ;
7. Réception de rituximab ou de tout agent déplétant les lymphocytes B dans les 6 mois précédant le dépistage. Les participants avec un nombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules/μL sont exclus ;
8. Taux total d'IgG < 6 g/L lors du dépistage ; diabète de type 2 non contrôlé, défini comme une hémoglobine glyquée (HbA1c) > 8 % ; ou diagnostic de diabète de type 1 ;
9. Antécédents de traitement antérieur avec tout médicament ciblant l'APRIL ;
10. Réception d'agents biologiques, tels que le bélimumab ou l'éculizumab, dans les 3 mois précédant la première dose du médicament de l'étude ;
11. Réception de cyclophosphamide dans les 3 mois précédant la première dose ; utilisation d'autres agents immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose, y compris mais sans s'y limiter l'azathioprine, le mycophénolate mofétil, le léflunomide, le tacrolimus, la ciclosporine, le méthotrexate ou le tripterygium wilfordii ; corticostéroïdes systémiques utilisés à une dose quotidienne moyenne équivalente à ≥40 mg de prednisone pendant plus de 14 jours dans les 28 jours précédant la visite de dépistage, ou utilisation de gélules de budésonide à libération retardée dans l'année précédant la visite de dépistage.