Chimiothérapie combinée avec ou sans greffe de moelle osseuse dans le traitement d'enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique

OBJECTIFS:

Augmenter le taux d'induction de la rémission à plus de 85 % chez les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de syndromes myélodysplasiques (SMD) non traités en remplaçant la daunorubicine (DNR) par l'idarubicine (IDA) dans le cadre d'une chimiothérapie intensive DCTER (dexaméthasone, cytarabine (ARA-C ), thioguanine, étoposide et daunorubicine) dans les 4 premiers jours de chaque cure.

Augmenter davantage le taux de rémission en comparant l'efficacité de la chimiothérapie de consolidation avec l'IDA DCTER/DCTER intensif contre la fludarabine (FAMP), l'ARA-C et l'IDA dans le maintien de la rémission et dans l'obtention de la rémission chez les patients atteints de la maladie M2 (5 % à 29 % de blastes dans la moelle) à la fin de la chimiothérapie d'induction.

Comparez la survie globale, la survie sans événement et la survie sans maladie chez les patients qui reçoivent une consolidation avec IDA DCTER/DCTER vs FAMP, ARA-C et IDA.

Comparer la survie globale, la survie sans événement et la survie sans maladie chez les patients recevant une intensification avec le régime Capizzi II (ARA-C à haute dose et asparaginase) par rapport à ceux recevant une greffe de moelle osseuse allogénique apparentée.

Comparez la survie globale, la survie sans événement et la survie sans maladie chez les patients traités par l'interleukine-2 (IL-2) par rapport aux soins de suivi standard après l'intensification de Capizzi II.

Déterminez si la détection par cytométrie en flux multicanal de la LAM résiduelle sur un protocole d'étude biologique compagnon CCG-B942 prédit le résultat, et déterminez si l'un de ces schémas thérapeutiques élimine la maladie résiduelle minimale plus efficacement qu'un autre.

Enregistrez tous les patients atteints de SMD traités ou suivis dans les établissements de la GCC et saisissez leurs données biologiques, historiques et de résultats.

Déterminer, sur un protocole d'étude biologique compagnon CCG-B972, si les niveaux de récepteur soluble de l'IL-2 (sIL-2R) et le nombre absolu de lymphocytes (ALC) avant, pendant et après le traitement sont en corrélation avec les résultats.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique randomisée. Les patients sont stratifiés selon le centre, le diagnostic (leucémie myéloïde aiguë vs autre) et la réponse à l'induction (rémission partielle vs complète). Après induction, les patients avec moelle M1/M2 sont randomisés dans le bras I ou II. Les patients en rémission complète après consolidation qui ont un frère ou un parent donneur HLA-identique ou incompatible avec l'antigène 1 sont assignés au hasard au régime de greffe allogénique de moelle osseuse (AlBMT) ; tous les autres en rémission complète sont assignés de manière non aléatoire au régime Capizzi II, puis sont assignés au hasard aux bras III ou IV. Les patients atteints d'anémie réfractaire (AR) ou de PR avec sidéroblastes en couronne avec maladie indolente peuvent être enregistrés et suivis. D'autres patients atteints de syndromes myélodysplasiques peuvent recevoir une chimiothérapie 2961 ou aller directement à l'AlBMT. Les patients atteints de chloromes (sarcomes granulocytaires) reçoivent une radiothérapie facultative sur le bras V.

Induction : les patients reçoivent de l'idarubicine IV pendant 30 minutes les jours 0 à 3, de la cytarabine et de l'étoposide IV en continu les jours 0 à 3, et de la thioguanine par voie orale 2 fois par jour et de la dexaméthasone par voie orale 3 fois par jour les jours 0 à 3. Les patients commencent ensuite le traitement 2, qui consiste en la cytarabine, l'étoposide, la thioguanine et la dexaméthasone les jours 10 à 13, la daunorubicine IV en continu les jours 10 à 13 et le filgrastim (G-CSF) par voie sous-cutanée (SC) à partir du jour 16 et jusqu'au les numérations globulaires se rétablissent. Les patients reçoivent également une prophylaxie/thérapie du SNC consistant en cytarabine par voie intrathécale (IT) aux jours 0 et 14 (si aucune maladie du SNC à l'entrée) ou aux jours 0, 5 et 7 (si une maladie du SNC est présente à l'entrée). La maladie est réévaluée au jour 28-42. Les patients atteints de moelle M1 ou M2 procèdent à la consolidation tandis que ceux atteints de moelle M3 ou d'une maladie évolutive quittent l'étude.

Consolidation:

Bras I : Les patients reçoivent le même traitement que dans le traitement d'induction, plus du G-CSF SC à partir du jour 16 et jusqu'à ce que la numération globulaire soit rétablie. Si le LCR est clair au jour 10 de l'induction, les patients reçoivent de la cytarabine IT aux jours 0, 10 et 35. Si le LCR n'est pas clair, les patients reçoivent une trithérapie intrathécale (TIT ; cytarabine, hydrocortisone, méthotrexate) aux jours 0 et 10.

Bras II : les patients reçoivent de la fludarabine IV pendant 24 heures les jours 0 et 1, de la cytarabine IV pendant 72 heures les jours 2 à 4 et de l'idarubicine IV pendant 15 minutes les jours 0 à 2. Le G-CSF commence le jour 6 et se poursuit jusqu'à ce que la numération globulaire soit rétablie. Les patients reçoivent également TIT aux jours -1 et 7, si le LCR n'est pas clair au jour 10 de l'induction. Les patients des deux bras sont réévalués au jour 35. Les patients atteints de moelle M1 procèdent à une intensification ; tous les autres sont retirés de l'étude.

Intensification:

Régime Capizzi II : Cycle 1 : Les patients reçoivent de la cytarabine IV pendant 3 heures toutes les 12 heures les jours 0, 1, 7 et 8 et de l'asparaginase IM les jours 1 et 8. Cycle 2 : Les patients reçoivent également de la cytarabine IT ou TIT les jours 0, 7 et 14.Régime AlBMT : le traitement commence dans les 2 à 8 semaines suivant la récupération hématologique. Les patients peuvent recevoir un traitement provisoire consistant en thioguanine orale pendant environ 2 semaines. Les patients reçoivent ensuite du busulfan oral toutes les 6 heures les jours -9 à -6 et du cyclophosphamide IV pendant 1 heure les jours -5 à -2. AlBMT est perfusé sur 4 heures en commençant 36 à 48 heures après la dernière dose de cyclophosphamide. Les patients en rémission complète après avoir terminé le régime Capizzi II passent à un traitement d'entretien sur le bras III.

Bras III : Les patients reçoivent de l'interleukine-2 IV en continu les jours 1 à 4 et 9 à 18.

Bras IV : Aucun autre traitement.

Bras V : Les patients subissent une radiothérapie du chlorome 5 jours par semaine pendant 2 semaines.

Les patients sont suivis mensuellement pendant 18 mois, tous les 3 mois pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 5 ans après le diagnostic.

RECUL PROJETÉ : Environ 880 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo seront recrutés pour cette étude dans les 4 ans. Il est prévu que 178 patients par an seront assignés au hasard pour la consolidation, que 39 patients par an subiront une allogreffe de moelle osseuse tandis que 120 patients par an recevront une chimiothérapie d'intensification, et que 102 patients par an seront assignés au hasard pour l'immunomodulation par polychimiothérapie . 80 patients supplémentaires atteints de syndromes myélodysplasiques seront inclus dans cette étude.