Chemioterapia skojarzona z przeszczepem szpiku kostnego lub bez niego w leczeniu dzieci z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym

CELE:

Zwiększenie wskaźnika indukcji remisji do ponad 85% u dzieci z nieleczoną ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołami mielodysplastycznymi (MDS) przez zastąpienie daunorubicyny (DNR) idarubicyną (IDA) w intensywnej chemioterapii DCTER (deksametazon, cytarabina (ARA-C ), tioguanina, etopozyd i daunorubicyna) przez pierwsze 4 dni każdego kursu.

Dalsze zwiększanie odsetka remisji poprzez porównanie skuteczności chemioterapii konsolidacyjnej z intensywną dawką IDA DCTER/DCTER w porównaniu z fludarabiną (FAMP), ARA-C i IDA w utrzymaniu remisji i osiągnięciu remisji u pacjentów z chorobą M2 (5%-29% blastów) w szpiku) pod koniec chemioterapii indukcyjnej.

Porównanie przeżycia całkowitego, przeżycia wolnego od zdarzeń i przeżycia wolnego od choroby u pacjentów otrzymujących konsolidację za pomocą IDA DCTER/DCTER w porównaniu z FAMP, ARA-C i IDA.

Porównaj przeżycie całkowite, przeżycie wolne od zdarzeń i przeżycie wolne od choroby u pacjentów otrzymujących intensyfikację schematu Capizzi II (wysoka dawka ARA-C i asparaginaza) z pacjentami otrzymującymi dopasowany allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.

Porównanie przeżycia całkowitego, przeżycia wolnego od zdarzeń i przeżycia wolnego od choroby u pacjentów leczonych interleukiną-2 (IL-2) ze standardową opieką kontrolną po intensyfikacji Capizzi II.

Określ, czy wykrywanie resztkowej AML metodą wielokanałowej cytometrii przepływowej w towarzyszącym protokole badania biologicznego CCG-B942 pozwala przewidzieć wynik, i określ, czy którykolwiek z tych schematów leczenia skuteczniej eliminuje minimalną chorobę resztkową niż inny.

Zarejestruj wszystkich pacjentów z MDS leczonych lub obserwowanych w instytucjach CCG i gromadź ich dane biologiczne, historyczne i wynikowe.

Ustalić, na podstawie protokołu towarzyszącego badania biologicznego CCG-B972, czy poziomy rozpuszczalnego receptora IL-2 (sIL-2R) i bezwzględna liczba limfocytów (ALC) przed, w trakcie i po terapii korelują z wynikiem.

ZARYS: Jest to randomizowane, wieloośrodkowe badanie. Pacjentów stratyfikuje się według ośrodka, rozpoznania (ostra białaczka szpikowa vs inne) i odpowiedzi na indukcję (remisja częściowa lub całkowita). Po indukcji pacjenci ze szpikiem M1/M2 są losowo przydzielani do ramienia I lub II. Pacjenci w całkowitej remisji po konsolidacji, którzy mają rodzeństwo lub dawcę rodzica identycznego HLA lub niedopasowanego antygenu 1, są losowo przydzielani do schematu allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego (AlBMT); wszyscy pozostali w całkowitej remisji są nielosowo przydzielani do schematu Capizzi II, a następnie losowo przydzielani do ramion III lub IV. Pacjenci z niedokrwistością oporną na leczenie (RZS) lub RZS z syderoblastami pierścieniowatymi z postępującą chorobą mogą być rejestrowani i obserwowani. Inni pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi mogą otrzymać chemioterapię 2961 lub udać się bezpośrednio do AlBMT. Pacjenci z chloroma (mięsakami granulocytarnymi) otrzymują opcjonalną radioterapię na ramieniu V.

Indukcja: Pacjenci otrzymują idarubicynę IV przez 30 minut w dniach 0-3, cytarabinę i etopozyd IV w sposób ciągły w dniach 0-3 oraz doustną tioguaninę dwa razy dziennie i doustny deksametazon 3 razy dziennie w dniach 0-3. Następnie pacjenci rozpoczynają kurs 2, który składa się z cytarabiny, etopozydu, tioguaniny i deksametazonu w dniach 10-13, daunorubicyny i.v. morfologia krwi wraca do normy. Pacjenci otrzymują również profilaktykę/terapię OUN polegającą na podawaniu cytarabiny dokanałowo (IT) w dniach 0 i 14 (jeśli przy wejściu nie ma choroby OUN) lub w dniach 0, 5 i 7 (jeśli choroba OUN występuje przy wejściu). Choroba jest ponownie oceniana w dniach 28-42. Pacjenci ze szpikiem M1 lub M2 przechodzą do konsolidacji, podczas gdy pacjenci ze szpikiem M3 lub postępującą chorobą wychodzą z badania.

Konsolidacja:

Ramię I: Pacjenci otrzymują leczenie jak w terapii indukcyjnej plus G-CSF SC począwszy od dnia 16 i kontynuując aż do powrotu liczby krwinek. Jeśli płyn mózgowo-rdzeniowy jest czysty do 10 dnia indukcji, pacjenci otrzymują cytarabinę IT w dniach 0, 10 i 35. Jeśli płyn mózgowo-rdzeniowy nie jest klarowny, pacjenci otrzymują potrójną terapię dokanałową (TIT; cytarabina, hydrokortyzon, metotreksat) w dniach 0 i 10.

Ramię II: Pacjenci otrzymują fludarabinę IV przez 24 godziny w dniach 0 i 1, cytarabinę IV przez 72 godziny w dniach 2-4 i idarubicynę IV przez 15 minut w dniach 0-2. G-CSF rozpoczyna się w dniu 6 i trwa do powrotu liczby krwinek. Pacjenci otrzymują również TIT w dniach -1 i 7, jeśli płyn mózgowo-rdzeniowy nie jest klarowny w 10. dniu indukcji. Pacjenci obu ramion są ponownie oceniani w dniu 35. Chorzy ze szpikiem M1 przechodzą do intensyfikacji; wszystkie inne są usuwane z badania.

Intensyfikacja:

Schemat Capizzi II: Kurs 1: Pacjenci otrzymują cytarabinę dożylnie przez 3 godziny co 12 godzin w dniach 0, 1, 7 i 8 oraz asparaginazę domięśniowo w dniach 1 i 8. Kurs 2: Pacjenci otrzymują również cytarabinę IT lub TIT w dniach 0, 7 i 14. Schemat AlBMT: Terapia rozpoczyna się w ciągu 2-8 tygodni od wyzdrowienia hematologicznego. Pacjenci mogą otrzymać terapię tymczasową składającą się z doustnej tioguaniny przez około 2 tygodnie. Następnie pacjenci otrzymują doustnie busulfan co 6 godzin w dniach od -9 do -6 i cyklofosfamid dożylnie przez 1 godzinę w dniach od -5 do -2. AlBMT podaje się w infuzji przez 4 godziny, rozpoczynając 36-48 godzin po ostatniej dawce cyklofosfamidu. Pacjenci w całkowitej remisji po zakończeniu schematu Capizzi II przechodzą do leczenia podtrzymującego ramienia III.

Ramię III: Pacjenci otrzymują interleukinę-2 IV w sposób ciągły w dniach 1-4 i 9-18.

Ramię IV: Brak dalszego leczenia.

Ramię V: Pacjenci poddawani są radioterapii chloroma 5 dni w tygodniu przez 2 tygodnie.

Pacjenci są obserwowani co miesiąc przez 18 miesięcy, co 3 miesiące przez 1 rok, a następnie co 6 miesięcy do 5 lat od rozpoznania.

PRZEWIDYWANA LICZBA: Około 880 pacjentów z ostrą białaczką szpikową de novo zostanie włączonych do tego badania w ciągu 4 lat. Oczekuje się, że 178 pacjentów rocznie zostanie losowo przydzielonych do konsolidacji, że 39 pacjentów rocznie zostanie poddanych allogenicznemu przeszczepowi szpiku kostnego, podczas gdy 120 pacjentów rocznie otrzyma chemioterapię jako intensyfikację, a 102 pacjentów rocznie zostanie losowo przydzielonych do wielochemioterapii immunomodulacyjnej . Do tego badania zostanie włączonych dodatkowych 80 pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi.