Quimioterapia combinada con o sin trasplante de médula ósea en el tratamiento de niños con leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico

OBJETIVOS:

Aumentar la tasa de inducción de remisión a más del 85 % en niños con leucemia mielógena aguda (AML) o síndromes mielodisplásicos (MDS) no tratados al reemplazar la daunorrubicina (DNR) con idarrubicina (IDA) en la quimioterapia DCTER de tiempo intensivo (dexametasona, citarabina (ARA-C ), tioguanina, etopósido y daunorrubicina) en los primeros 4 días de cada ciclo.

Aumente aún más la tasa de remisión al comparar la eficacia de la quimioterapia de consolidación con IDA DCTER/DCTER de tiempo intensivo frente a fludarabina (FAMP), ARA-C e IDA para mantener la remisión y lograr la remisión en pacientes con enfermedad M2 (5 %-29 % de blastos en la médula) al final de la quimioterapia de inducción.

Compare la supervivencia general, la supervivencia sin eventos y la supervivencia sin enfermedad en pacientes que reciben consolidación con IDA DCTER/DCTER frente a FAMP, ARA-C e IDA.

Compare la supervivencia general, la supervivencia libre de eventos y la supervivencia libre de enfermedad en pacientes que reciben intensificación con el régimen de Capizzi II (dosis altas de ARA-C y asparaginasa) frente a aquellos que reciben un trasplante de médula ósea alogénico relacionado.

Compare la supervivencia general, la supervivencia libre de eventos y la supervivencia libre de enfermedad en pacientes tratados con interleucina-2 (IL-2) frente a la atención de seguimiento estándar después de la intensificación de Capizzi II.

Determine si la detección de AML residual por citometría de flujo multicanal en un protocolo de estudio biológico complementario CCG-B942 predice el resultado, y determine si alguno de estos regímenes de tratamiento elimina la enfermedad residual mínima con mayor eficacia que otro.

Registre todos los pacientes con SMD tratados o seguidos en las instituciones de CCG y capture sus datos biológicos, históricos y de resultados.

Determine, en un protocolo de estudio biológico complementario CCG-B972, si los niveles de receptor soluble de IL-2 (sIL-2R) y el recuento absoluto de linfocitos (ALC) antes, durante y después de la terapia se correlacionan con el resultado.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico aleatorizado. Los pacientes se estratifican según el centro, el diagnóstico (leucemia mielógena aguda frente a otra) y la respuesta a la inducción (remisión parcial frente a completa). Después de la inducción, los pacientes con médula M1/M2 se aleatorizan al brazo I o II. Los pacientes en remisión completa después de la consolidación que tienen un hermano o padre donante con HLA idéntico o con 1 antígeno no compatible se asignan aleatoriamente al régimen de trasplante alogénico de médula ósea (AlBMT); todos los demás en remisión completa se asignan de manera no aleatoria al régimen de Capizzi II, luego se asignan al azar a los brazos III o IV. Los pacientes con anemia refractaria (AR) o AR con sideroblastos anillados con enfermedad indolente pueden registrarse y seguirse. Otros pacientes con síndromes mielodisplásicos pueden recibir quimioterapia 2961 o ir directamente a AlBMT. Los pacientes con cloromas (sarcomas granulocíticos) reciben radioterapia opcional en el brazo V.

Inducción: los pacientes reciben idarubicina IV durante 30 minutos los días 0-3, citarabina y etopósido IV de forma continua los días 0-3, tioguanina oral dos veces al día y dexametasona oral 3 veces al día los días 0-3. Luego, los pacientes comienzan el ciclo 2, que consiste en citarabina, etopósido, tioguanina y dexametasona los días 10 a 13, daunorrubicina IV de forma continua los días 10 a 13 y filgrastim (G-CSF) por vía subcutánea (SC) a partir del día 16 y continúa hasta se recuperan los hemogramas. Los pacientes también reciben profilaxis/terapia del SNC que consiste en citarabina por vía intratecal (IT) los días 0 y 14 (si no hay enfermedad del SNC al ingreso) o los días 0, 5 y 7 (si hay enfermedad del SNC presente al ingreso). La enfermedad se vuelve a evaluar el día 28-42. Los pacientes con médula M1 o M2 proceden a la consolidación mientras que aquellos con médula M3 o enfermedad progresiva salen del estudio.

Consolidación:

Grupo I: los pacientes reciben tratamiento como en la terapia de inducción, más G-CSF SC a partir del día 16 y continuando hasta que se recuperen los recuentos sanguíneos. Si el LCR está limpio el día 10 de la inducción, los pacientes reciben citarabina IT los días 0, 10 y 35. Si el LCR no está claro, los pacientes reciben terapia intratecal triple (TIT; citarabina, hidrocortisona, metotrexato) los días 0 y 10.

Grupo II: los pacientes reciben fludarabina IV durante 24 horas los días 0 y 1, citarabina IV durante 72 horas los días 2 a 4 e idarubicina IV durante 15 minutos los días 0 a 2. G-CSF comienza el día 6 y continúa hasta que se recuperan los recuentos sanguíneos. Los pacientes también reciben TIT en los días -1 y 7, si el LCR no está claro en el día 10 de la inducción. Los pacientes de ambos brazos se vuelven a evaluar el día 35. Aquellos pacientes con médula M1 proceden a intensificación; todos los demás se eliminan del estudio.

Intensificación:

Régimen de Capizzi II: Ciclo 1: Los pacientes reciben citarabina IV durante 3 horas cada 12 horas los días 0, 1, 7 y 8 y asparaginasa IM los días 1 y 8. Ciclo 2: Los pacientes también reciben citarabina IT o TIT los días 0, 7 y 14. Régimen AlBMT: la terapia comienza dentro de las 2 a 8 semanas de la recuperación hematológica. Los pacientes pueden recibir una terapia provisional que consiste en tioguanina oral durante aproximadamente 2 semanas. Luego, los pacientes reciben busulfán oral cada 6 horas los días -9 a -6 y ciclofosfamida IV durante 1 hora los días -5 a -2. AlBMT se infunde durante 4 horas comenzando 36-48 horas después de la última dosis de ciclofosfamida. Los pacientes en remisión completa después de completar el régimen de Capizzi II continúan con la terapia de mantenimiento en el brazo III.

Grupo III: los pacientes reciben interleucina-2 IV de forma continua los días 1 a 4 y 9 a 18.

Brazo IV: Sin tratamiento adicional.

Brazo V: Los pacientes reciben radioterapia en el cloroma 5 días a la semana durante 2 semanas.

Los pacientes son seguidos mensualmente durante 18 meses, cada 3 meses durante 1 año y luego cada 6 meses hasta 5 años desde el diagnóstico.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Aproximadamente 880 pacientes con leucemia mielógena aguda de novo se acumularán para este estudio dentro de los 4 años. Se espera que 178 pacientes por año sean asignados aleatoriamente para consolidación, que 39 pacientes por año se sometan a trasplante alogénico de médula ósea mientras que 120 pacientes por año recibirán quimioterapia como intensificación, y que 102 pacientes por año serán asignados aleatoriamente para poliquimioterapia inmunomodulación . Se acumularán 80 pacientes adicionales con síndromes mielodisplásicos para este estudio.