Combinatiechemotherapie met of zonder beenmergtransplantatie bij de behandeling van kinderen met acute myelogene leukemie of myelodysplastisch syndroom

DOELSTELLINGEN:

Verhoog het remissie-inductiepercentage tot meer dan 85% bij kinderen met onbehandelde acute myelogene leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) door daunorubicine (DNR) te vervangen door idarubicine (IDA) in intensief getimede DCTER-chemotherapie (dexamethason, cytarabine (ARA-C ), thioguanine, etoposide en daunorubicine) in de eerste 4 dagen van elke kuur.

Verhoog het remissiepercentage verder door de werkzaamheid van consolidatiechemotherapie te vergelijken met intensief getimede IDA DCTER/DCTER versus fludarabine (FAMP), ARA-C en IDA bij het handhaven van remissie en het bereiken van remissie bij patiënten met de ziekte van M2 (5%-29% blasten in beenmerg) aan het einde van inductiechemotherapie.

Vergelijk totale overleving, gebeurtenisvrije overleving en ziektevrije overleving bij patiënten die consolidatie krijgen met IDA DCTER/DCTER versus FAMP, ARA-C en IDA.

Vergelijk de algehele overleving, gebeurtenisvrije overleving en ziektevrije overleving bij patiënten die intensivering krijgen met het Capizzi II-regime (hooggedoseerde ARA-C en asparaginase) versus patiënten die een gematchte allogene beenmergtransplantatie krijgen.

Vergelijk totale overleving, gebeurtenisvrije overleving en ziektevrije overleving bij patiënten behandeld met interleukine-2 (IL-2) versus standaard vervolgzorg na Capizzi II-intensivering.

Bepaal of meerkanaals flowcytometriedetectie van residuele AML op een begeleidend biologisch onderzoeksprotocol CCG-B942 de uitkomst voorspelt, en bepaal of een van deze behandelingsregimes minimale residuele ziekte effectiever elimineert dan een andere.

Registreer alle patiënten met MDS die worden behandeld of gevolgd bij CCG-instellingen en leg hun biologische, historische en uitkomstgegevens vast.

Bepaal, op basis van een begeleidend biologisch onderzoeksprotocol CCG-B972, of niveaus van IL-2 oplosbare receptor (sIL-2R) en absoluut aantal lymfocyten (ALC) vóór, tijdens en na de therapie correleren met de uitkomst.

OVERZICHT: Dit is een gerandomiseerde, multicenter studie. Patiënten zijn gestratificeerd volgens centrum, diagnose (acute myeloïde leukemie versus andere) en reactie op inductie (gedeeltelijke versus volledige remissie). Na inductie worden patiënten met M1/M2-merg gerandomiseerd naar arm I of II. Patiënten in volledige remissie na consolidatie die een HLA-identieke of 1-antigeen niet-overeenkomende broer of zus of ouderdonor hebben, worden willekeurig toegewezen aan het allogene beenmergtransplantatie (AlBMT)-regime; alle anderen in volledige remissie worden niet willekeurig toegewezen aan het Capizzi II-regime en vervolgens willekeurig toegewezen aan arm III of IV. Patiënten met refractaire anemie (RA) of RA met geringde sideroblasten met indolente ziekte kunnen worden geregistreerd en gevolgd. Andere patiënten met myelodysplastische syndromen kunnen 2961-chemotherapie krijgen of rechtstreeks naar AlBMT gaan. Patiënten met chloromas (granulocytaire sarcomen) krijgen optionele radiotherapie op arm V.

Inductie: Patiënten krijgen idarubicine IV gedurende 30 minuten op dag 0-3, cytarabine en etoposide IV continu op dag 0-3, en oraal thioguanine tweemaal daags en oraal dexamethason 3 maal daags op dag 0-3. Patiënten beginnen dan met kuur 2, die bestaat uit cytarabine, etoposide, thioguanine en dexamethason op dag 10-13, daunorubicine IV continu op dag 10-13, en filgrastim (G-CSF) subcutaan (SC), beginnend op dag 16 en doorgaand tot bloedwaarden herstellen. Patiënten krijgen ook CZS-profylaxe/therapie bestaande uit cytarabine intrathecaal (IT) op dag 0 en 14 (als er geen CZS-aandoening is bij binnenkomst) of op dag 0, 5 en 7 (als CZS-aandoening aanwezig is bij binnenkomst). Ziekte wordt opnieuw beoordeeld op dag 28-42. Patiënten met M1- of M2-merg gaan over tot consolidatie, terwijl patiënten met M3-merg of progressieve ziekte het onderzoek verlaten.

consolidatie:

Arm I: Patiënten krijgen een behandeling zoals bij inductietherapie, plus G-CSF SC beginnend op dag 16 en doorgaand tot het bloedbeeld zich herstelt. Als CSF vrij is op dag 10 van inductie, krijgen patiënten cytarabine IT op dag 0, 10 en 35. Als CSF niet duidelijk is, krijgen patiënten drievoudige intrathecale therapie (TIT; cytarabine, hydrocortison, methotrexaat) op dag 0 en 10.

Arm II: Patiënten krijgen fludarabine IV gedurende 24 uur op dag 0 en 1, cytarabine IV gedurende 72 uur op dag 2-4 en idarubicine IV gedurende 15 minuten op dag 0-2. G-CSF begint op dag 6 en gaat door totdat het bloedbeeld zich herstelt. Patiënten krijgen ook TIT op dag -1 en 7, als CSF niet vrij is op dag 10 van inductie. Patiënten aan beide armen worden op dag 35 opnieuw beoordeeld. Die patiënten met M1-merg gaan door met intensivering; alle anderen worden uit het onderzoek verwijderd.

intensivering:

Capizzi II-regime: Kuur 1: Patiënten krijgen cytarabine IV gedurende 3 uur elke 12 uur op dag 0, 1, 7 en 8 en asparaginase IM op dag 1 en 8. Kuur 2: Patiënten krijgen ook cytarabine IT of TIT op dag 0, 7 en 14. AlBMT-regime: de therapie begint binnen 2-8 weken na hematologisch herstel. Patiënten kunnen gedurende ongeveer 2 weken een tijdelijke therapie krijgen bestaande uit orale thioguanine. Patiënten krijgen vervolgens elke 6 uur orale busulfan op dag -9 tot -6 en cyclofosfamide IV gedurende 1 uur op dag -5 tot -2. AlBMT wordt gedurende 4 uur geïnfundeerd, beginnend 36-48 uur na de laatste dosis cyclofosfamide. Patiënten in volledige remissie na voltooiing van het Capizzi II-regime gaan over op onderhoudstherapie op arm III.

Arm III: Patiënten krijgen continu interleukine-2 IV op dag 1-4 en 9-18.

Arm IV: geen verdere behandeling.

Arm V: Patiënten ondergaan radiotherapie voor de chloroma 5 dagen per week gedurende 2 weken.

Patiënten worden maandelijks gevolgd gedurende 18 maanden, elke 3 maanden gedurende 1 jaar en vervolgens elke 6 maanden tot 5 jaar na de diagnose.

VERWACHTE ACCRUAL: Ongeveer 880 patiënten met de novo acute myeloïde leukemie zullen binnen 4 jaar worden opgebouwd voor deze studie. Verwacht wordt dat 178 patiënten per jaar willekeurig zullen worden toegewezen voor consolidatie, dat 39 patiënten per jaar een allogene beenmergtransplantatie zullen ondergaan, terwijl 120 patiënten per jaar chemotherapie zullen krijgen als intensivering, en dat 102 patiënten per jaar willekeurig zullen worden toegewezen voor polychemotherapie immunomodulatie . Voor deze studie zullen nog eens 80 patiënten met myelodysplastische syndromen worden verzameld.