Kombinationschemotherapie mit oder ohne Knochenmarktransplantation bei der Behandlung von Kindern mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom

ZIELE:

Erhöhung der Remissionsinduktionsrate auf mehr als 85 % bei Kindern mit unbehandelter akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) durch Ersatz von Daunorubicin (DNR) durch Idarubicin (IDA) in einer intensiv getimten DCTER-Chemotherapie (Dexamethason, Cytarabin (ARA-C ), Thioguanin, Etoposid und Daunorubicin) in den ersten 4 Tagen jeder Kur.

Erhöhen Sie die Remissionsrate weiter, indem Sie die Wirksamkeit einer Konsolidierungschemotherapie mit intensiv getimtem IDA DCTER/DCTER mit Fludarabin (FAMP), ARA-C und IDA bei der Aufrechterhaltung der Remission und beim Erreichen einer Remission bei Patienten mit M2-Krankheit vergleichen (5 %–29 % Blasten im Knochenmark) am Ende der Induktionschemotherapie.

Vergleichen Sie das Gesamtüberleben, das ereignisfreie Überleben und das krankheitsfreie Überleben bei Patienten, die eine Konsolidierung mit IDA DCTER/DCTER erhalten, mit FAMP, ARA-C und IDA.

Vergleichen Sie das Gesamtüberleben, das ereignisfreie Überleben und das krankheitsfreie Überleben bei Patienten, die eine Intensivierung mit dem Capizzi-II-Regime (hochdosiertes ARA-C und Asparaginase) erhalten, mit Patienten, die eine matched-related allogene Knochenmarktransplantation erhalten.

Vergleichen Sie das Gesamtüberleben, das ereignisfreie Überleben und das krankheitsfreie Überleben bei Patienten, die mit Interleukin-2 (IL-2) behandelt wurden, mit der Standardnachsorge nach Capizzi-II-Intensivierung.

Bestimmen Sie, ob der Mehrkanal-Durchflusszytometrie-Nachweis von Rest-AML auf einem begleitenden biologischen Studienprotokoll CCG-B942 das Ergebnis vorhersagt, und bestimmen Sie, ob eines dieser Behandlungsschemata die minimale Resterkrankung wirksamer eliminiert als ein anderes.

Registrieren Sie alle Patienten mit MDS, die in CCG-Einrichtungen behandelt oder überwacht werden, und erfassen Sie ihre biologischen, historischen und Ergebnisdaten.

Bestimmen Sie anhand eines begleitenden biologischen Studienprotokolls CCG-B972, ob die Konzentrationen des löslichen IL-2-Rezeptors (sIL-2R) und die absolute Lymphozytenzahl (ALC) vor, während und nach der Therapie mit dem Ergebnis korrelieren.

ÜBERBLICK: Dies ist eine randomisierte, multizentrische Studie. Die Patienten werden nach Zentrum, Diagnose (akute myeloische Leukämie vs. andere) und Ansprechen auf die Induktion (partielle vs. vollständige Remission) stratifiziert. Nach der Induktion werden Patienten mit M1/M2-Mark randomisiert Arm I oder II zugeordnet. Patienten in vollständiger Remission nach Konsolidierung, die ein HLA-identisches oder 1-Antigen-Mismatch-Geschwister- oder Elternspender haben, werden nach dem Zufallsprinzip der allogenen Knochenmarktransplantation (AlBMT) zugewiesen; alle anderen in vollständiger Remission werden nicht zufällig dem Capizzi-II-Schema zugeordnet und dann zufällig den Armen III oder IV zugeordnet. Patienten mit refraktärer Anämie (RA) oder RA mit Ringsideroblasten mit indolenter Erkrankung können registriert und überwacht werden. Andere Patienten mit myelodysplastischen Syndromen können eine 2961-Chemotherapie erhalten oder sich direkt an AlBMT wenden. Patienten mit Chloromen (granulozytären Sarkomen) erhalten eine optionale Strahlentherapie an Arm V.

Induktion: Die Patienten erhalten Idarubicin i.v. über 30 Minuten an den Tagen 0-3, Cytarabin und Etoposid i.v. kontinuierlich an den Tagen 0-3 und orales Thioguanin zweimal täglich und orales Dexamethason dreimal täglich an den Tagen 0-3. Die Patienten beginnen dann mit Kur 2, das an den Tagen 10–13 aus Cytarabin, Etoposid, Thioguanin und Dexamethason, an den Tagen 10–13 kontinuierlich Daunorubicin i.v. und Filgrastim (G-CSF) subkutan (SC) umfasst, beginnend am 16 Blutwerte erholen sich. Die Patienten erhalten auch eine ZNS-Prophylaxe/Therapie bestehend aus Cytarabin intrathekal (IT) an den Tagen 0 und 14 (wenn bei Eintritt keine ZNS-Erkrankung vorliegt) oder an den Tagen 0, 5 und 7 (wenn bei Aufnahme eine ZNS-Erkrankung vorliegt). Die Krankheit wird an den Tagen 28–42 erneut beurteilt. Patienten mit M1- oder M2-Knochenmark fahren mit der Konsolidierung fort, während Patienten mit M3-Knochenmark oder fortschreitender Erkrankung die Studie verlassen.

Konsolidierung:

Arm I: Die Patienten erhalten eine Behandlung wie bei der Induktionstherapie plus G-CSF SC, beginnend am 16. Tag und fortgesetzt, bis sich die Blutwerte erholen. Wenn der Liquor bis Tag 10 der Induktion klar ist, erhalten die Patienten Cytarabin IT an den Tagen 0, 10 und 35. Bei unklarem Liquor erhalten die Patienten an den Tagen 0 und 10 eine intrathekale Dreifachtherapie (TIT; Cytarabin, Hydrocortison, Methotrexat).

Arm II: Die Patienten erhalten Fludarabin IV über 24 Stunden an den Tagen 0 und 1, Cytarabin IV über 72 Stunden an den Tagen 2-4 und Idarubicin IV über 15 Minuten an den Tagen 0-2. G-CSF beginnt am Tag 6 und wird fortgesetzt, bis sich die Blutwerte erholen. Die Patienten erhalten auch an den Tagen -1 und 7 eine TIT, wenn der Liquor am 10. Tag der Induktion nicht klar ist. Patienten an beiden Armen werden an Tag 35 erneut untersucht. Diese Patienten mit M1-Mark fahren mit der Intensivierung fort; alle anderen werden aus der Studie entfernt.

Intensivierung:

Capizzi-II-Therapie: Kurs 1: Die Patienten erhalten Cytarabin IV über 3 Stunden alle 12 Stunden an den Tagen 0, 1, 7 und 8 und Asparaginase IM an den Tagen 1 und 8. Kurs 2: Die Patienten erhalten außerdem Cytarabin IT oder TIT an den Tagen 0, 7 und 14.AlBMT-Schema: Die Therapie beginnt innerhalb von 2-8 Wochen nach hämatologischer Erholung. Patienten können eine Interimstherapie bestehend aus oralem Thioguanin für etwa 2 Wochen erhalten. Die Patienten erhalten dann an den Tagen -9 bis -6 alle 6 Stunden Busulfan oral und an den Tagen -5 bis -2 Cyclophosphamid i.v. über 1 Stunde. AlBMT wird über 4 Stunden infundiert, beginnend 36-48 Stunden nach der letzten Cyclophosphamid-Dosis. Patienten in vollständiger Remission nach Abschluss des Capizzi-II-Schemas fahren mit der Erhaltungstherapie in Arm III fort.

Arm III: Die Patienten erhalten Interleukin-2 IV kontinuierlich an den Tagen 1–4 und 9–18.

Arm IV: Keine weitere Behandlung.

Arm V: Die Patienten werden 2 Wochen lang an 5 Tagen in der Woche einer Strahlentherapie des Chloroms unterzogen.

Die Patienten werden 18 Monate lang monatlich, 1 Jahr lang alle 3 Monate und dann alle 6 Monate bis 5 Jahre nach der Diagnose beobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Ungefähr 880 Patienten mit de novo akuter myeloischer Leukämie werden für diese Studie innerhalb von 4 Jahren aufgenommen. Es wird erwartet, dass 178 Patienten pro Jahr randomisiert der Konsolidierung zugewiesen werden, dass 39 Patienten pro Jahr einer allogenen Knochenmarktransplantation unterzogen werden, während 120 Patienten pro Jahr eine Chemotherapie als Intensivierung erhalten, und dass 102 Patienten pro Jahr randomisiert einer Polychemotherapie-Immunmodulation zugewiesen werden . Weitere 80 Patienten mit myelodysplastischen Syndromen werden für diese Studie aufgenommen.