Facteur de perméabilité dans la glomérulosclérose segmentaire focale
La glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) est un syndrome rénal caractérisé par une protéinurie (généralement de gamme néphrotique), une réponse limitée au traitement conventionnel et un mauvais pronostic rénal, avec une progression vers une insuffisance rénale terminale chez au moins 50 % des patients. En tant que syndrome, le FSGS a probablement de nombreuses étiologies spécifiques, dont seules quelques-unes sont bien définies. Récemment, il a été suggéré que certains patients FSGS idiopathiques ont des taux circulants élevés d'une protéine qui induit la perméabilité glomérulaire in vitro et in vivo. Bien qu'il n'y ait pas de terme cohérent pour ce facteur, il sera appelé ici facteur de perméabilité FSGS (FPF).
Les objectifs de la présente étude sont au nombre de cinq :
- Identifier une population de patients FSGS avec des niveaux élevés de FPF
- Examiner les profils d'expression de l'ARN des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) chez les patients FSGS avec des niveaux élevés de FPF
- Définir la cinétique de disparition et de réapparition du FPF chez les patients FSGS recevant un traitement immunomodulateur et dans le cas des patients avec FSGS récurrent après transplantation rénale, ceux recevant une échange plasmatique
- Identifier les agents immunosuppresseurs qui réussissent à induire une réduction soutenue des taux de FPF
- Déterminer chez les patients atteints de FSGS en attente d'une greffe rénale, si une réduction soutenue des niveaux de FPF est associée à un risque réduit de FSGS récurrent.
La participation des patients est divisée en une phase d'évaluation, dans laquelle les niveaux de FPF, les profils d'expression d'ARN et l'éligibilité des patients à participer aux protocoles de traitement sont déterminés, et une phase de traitement dans laquelle une thérapie immunomodulatrice spécifique est introduite de manière ouverte. Nous proposons de définir soigneusement la relation entre une FPF élevée et la rémission de la protéinurie chez les patients atteints de FSGS dans les reins natifs, après un traitement avec des thérapies standard (prednisone quotidienne, cyclophosphamide) et des thérapies expérimentales (dexaméthasone pulsée, pirfénidone). Chez les patients atteints de FSGS récurrent dans les allogreffes rénales, nous déterminerons la cinétique de la FPF après échange plasmatique et après échange plasmatique plus cyclophosphamide. Chez les patients présentant des taux élevés de FPF en attente d'une transplantation rénale, nous déterminerons la cinétique du FPF après échange plasmatique et après échange plasmatique plus cyclophosphamide, et examinerons le taux de FSGS récurrent chez ces patients.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) est un syndrome rénal caractérisé par une protéinurie (généralement de gamme néphrotique), une réponse limitée au traitement conventionnel et un mauvais pronostic rénal, avec une progression vers une insuffisance rénale terminale chez au moins 50 % des patients. En tant que syndrome, le FSGS a probablement de nombreuses étiologies spécifiques, dont seules quelques-unes sont bien définies. Récemment, il a été suggéré que certains patients FSGS idiopathiques ont des taux circulants élevés d'une protéine qui induit la perméabilité glomérulaire in vitro et in vivo. Bien qu'il n'y ait pas de terme cohérent pour ce facteur, il sera appelé ici facteur de perméabilité FSGS (FPF).
Les objectifs de la présente étude sont au nombre de cinq :
- Identifier une population de patients FSGS avec des niveaux élevés de FPF
Examiner les profils d'expression d'ARN des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)
chez les patients FSGS avec des niveaux élevés de FPF
Définir la cinétique de disparition et de réapparition du FPF chez les patients FSGS
recevant un traitement immunomodulateur et dans le cas de patients atteints de FSGS récurrent
à la suite d'une transplantation rénale, ceux qui reçoivent un échange de plasma
Identifier les agents immunosuppresseurs qui réussissent à induire une
réduction des niveaux de FPF
- Déterminer chez les patients atteints de FSGS en attente d'une transplantation rénale, si
une réduction soutenue des niveaux de FPF est associée à un risque réduit de FSGS récurrent.
La participation des patients est divisée en une phase d'évaluation, dans laquelle les niveaux de FPF, les profils d'expression d'ARN et l'éligibilité des patients à participer aux protocoles de traitement sont déterminés, et une phase de traitement dans laquelle une thérapie immunomodulatrice spécifique est introduite de manière ouverte. Nous proposons de définir soigneusement la relation entre une FPF élevée et la rémission de la protéinurie chez les patients atteints de FSGS dans les reins natifs, après un traitement avec des thérapies standard (prednisone quotidienne, cyclophosphamide) et des thérapies expérimentales (dexaméthasone pulsée, pirfénidone). Chez les patients atteints de FSGS récurrent dans les allogreffes rénales, nous déterminerons la cinétique de la FPF après échange plasmatique et après échange plasmatique plus cyclophosphamide. Chez les patients présentant des taux élevés de FPF en attente d'une transplantation rénale, nous déterminerons la cinétique du FPF après échange plasmatique et après échange plasmatique plus cyclophosphamide, et examinerons le taux de FSGS récurrent chez ces patients.
les patients.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale idiopathique sur biopsie rénale, y compris les catégories suivantes :
A) FSGS non traité
B) FSGS dépendant des stéroïdes
C) FSGS résistant aux stéroïdes
D) FSGS récurrent, avec allogreffe fonctionnelle
E) FSGS en ESRD, sous hémodialyse
- Les adultes supérieurs ou égaux à 18 ans seront éligibles pour toutes les études.
- Les enfants de plus de 20 kilogrammes seront éligibles pour toutes les branches de l'étude, à l'exception du traitement de la FSGS résistante aux stéroïdes avec la pirfénidone, car la pirfénidone n'a jamais été administrée à des patients pédiatriques dans aucun contexte. Les enfants de moins de 20 kg seront exclus de l'étude pour la raison suivante : l'échange de plasma chez les patients de moins de 20 kg nécessite une transfusion de globules rouges, ce qui augmente considérablement le risque de la procédure en exposant le patient au risque d'infections associées à la transfusion. , et la sécurité d'un cours agressif d'échange de plasma n'a pas été établie dans cette population.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- FSGS secondaire : les FSGS associés au VIH ou les FSGS d'hyperfiltration, y compris les FSGS associés à des anomalies rénales congénitales, à la réduction de la masse rénale, à la néphropathie par reflux, à la néphrite interstitielle et à la drépanocytose sont exclus.
- Patients atteints d'une maladie associée à une immunosuppression, autre qu'une insuffisance rénale chronique.
- La présence d'une tumeur maligne ou d'antécédents d'autres maladies graves et compliquées telles qu'un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral au cours des six derniers mois, à la discrétion des enquêteurs.
- Pour l'échange de plasma : Un consultant du Département de médecine transfusionnelle évaluera tous les patients potentiels d'échange de plasma. Ceux qui ont un PT prolongé, un PTT, un nombre de plaquettes inférieur à 100 000 ou qui reçoivent un traitement anticoagulant subiront un échange de plasma uniquement si le consultant considère que cela est sûr.
- Pour la prednisone : diabète sucré non contrôlé (nécessitant plus de 100 unités d'insuline/jour avec l'accord du consultant en endocrinologie), infection active, y compris l'hépatite B ou C (si tel est l'avis du consultant en hépatologie), infection par le VIH (car ces les patients présentent un risque accru de nécrose avasculaire), d'autres infections actives (si tel est l'avis du consultant en maladies infectieuses), des antécédents de nécrose avasculaire ou de densitométrie osseuse indiquant une masse osseuse inférieure à 2 ET en dessous de la normale, une maladie ulcéreuse active, des antécédents de corticothérapie psychose induite, obésité morbide, PPD positif ou antécédents de PPD positif passé sans traitement adéquat sont exclus.
- Pour le Cyclophosphamide :
A) Allergie ou hypersensibilité au cyclophosphamide
B) Leucocytes inférieurs à 3000 cellules/microlitre ou ANC inférieurs à 1500 cellules/microlitre ou signes d'atteinte de la moelle osseuse
C) Irradiation antérieure du cœur ou thérapie par la doxorubicine ou un autre médicament cardiotoxique (peut augmenter le risque de cardiotoxicité)
D) Dialyse péritonéale, car il n'existe aucune preuve publiée que les métabolites du cyclophosphamide peuvent être éliminés en toute sécurité.
E) Certains médicaments seront utilisés avec prudence ou évités. Les barbituriques et la phénytoïne induisent les enzymes hépatiques qui métabolisent le cyclophosphamide et, par conséquent, si ces médicaments sont nécessaires, il peut être nécessaire d'augmenter les doses de cyclophosphamide pour obtenir un effet immunosuppresseur comparable. Les médicaments qui inhibent le métabolisme du cyclophosphamide comprennent l'allopurinol, l'imipramine et les phénothiazines, le chloramphénicol et la chlorpromazine ; ces médicaments seront évités. les AINS augmentent le risque d'hyponatrémie ; ces médicaments seront évités.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Échange plasmatique + Cyclophosphamide
Procédure/Chirurgie : Échange plasmatique Une cure d'échange plasmatique de 5 traitements sur 10 jours, puis administration de cyclophosphamide. Médicament : Cyclophosphamide Pour DFG > 50 ml/min/1,73 m2 ont reçu du cyclophosphamide par voie orale à la dose de 2 mg/kg/jour pendant 3 mois. Pour GFR < 50 ml/min/1,73 m2 mais > 10 ml/min/1.73 m2 recevra du cyclophosphamide oral à dose réduite de 25% soit 1,5 mg/kg/j pendant 3 mois. |
Une cure d'échanges plasmatiques de 5 traitements sur 10 jours, puis administration de cyclophosphamide.
Autres noms:
Pour DFG > 50 ml/min/1,73
m2 ont reçu du cyclophosphamide par voie orale à la dose de 2 mg/kg/jour pendant 3 mois.
Pour GFR < 50 ml/min/1,73
m2 mais > 10 ml/min/1.73
m2 recevra du cyclophosphamide oral à dose réduite de 25% soit 1,5 mg/kg/j pendant 3 mois.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réduction de la protéinurie dans la FSGS récurrente après une transplantation rénale avec échange plasmatique et cyclophosphamide.
Délai: tous les 3 mois jusqu'à un an suivi avec des reins natifs
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Résultats pour le FSGS survenant dans les reins natifs : A. Rémission complète : protéinurie <0,3 g/j ; B. Rémission partielle : protéinurie entre 0,3 et 2 g/j ; C. Réponse incomplète : protéinurie entre 2 et 3,5 g/j ; D. Rechute : retour à une protéinurie ≥ 3,5 g/j ; Notez que les décomptes dans chaque catégorie A-D peuvent être résumés par rapport aux catégories restantes, sous forme de proportion (par rapport au complément du décompte du groupe entier) avec des calculs implicitement basés sur des variables binaires à valeur zéro/un, dont les moyennes sont des proportions, donc pour rapporter 95 % intervalles de confiance calculés à l'aide d'une distribution binomiale exacte. |
tous les 3 mois jusqu'à un an suivi avec des reins natifs
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Comparaison des profils d'expression d'ARN dans les PBMC de patients avec FPF, sans FPF et de sujets témoins
Délai: Fin d'étude
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Aucun profil d'expression d'ARN n'a été obtenu car les niveaux de facteur de perméabilité FSGS (FPF) NON disponibles - son test n'a pas encore été développé au point de pouvoir être appliqué à tous les participants à cet essai en cours. Notez que les valeurs provisoires (ciblant la molécule candidate actuelle : cytokine de type cardiotrophine 1) ont été dosées pour 3 des 4 premiers inscrits à l'aide du test du Dr Virginia Savin, dont le laboratoire étudie activement une identification moléculaire du FPF à l'aide d'une approche d'isolement basée sur l'analyse séquentielle. la précipitation entraîne une purification de 100 fois, mais la fraction reste un mélange complexe sur SDS-PAGE (Sharma 1999). Les autres enquêteurs de la FPF comprennent :
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Fin d'étude
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Définir la cinétique du FPF chez les patients FSGS recevant un traitement immunomodulateur ou un échange plasmatique.
Délai: Fin d'étude
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Le test provisoire d'une identification moléculaire de FPF (candidat actuel : cytokine de type cardiotrophine 1) à l'aide d'une approche d'isolement basée sur une précipitation séquentielle aboutit à une purification de 100 fois. Remarque : Le test du facteur de perméabilité de la glomérulosclérose segmentaire focale (FPF) n'a pas encore été développé au point de pouvoir être appliqué à tous les participants à l'essai en cours ; des valeurs provisoires ont été dosées pour 3 des 4 premiers inscrits en utilisant une version mise en œuvre par le Dr Virginia Savin, dont le laboratoire étudie activement l'approche d'isolement ci-dessus, mais la fraction reste un mélange complexe sur SDS-PAGE (Sharma 1999). D'autres investigateurs du FPF, mentionnés ici pour les lecteurs intéressés de ce rapport d'essai, incluent :
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Fin d'étude
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Corréler l'effet des agents immunosuppresseurs qui réduisent la protéinurie dans la FSGS récurrente avec l'effet sur les niveaux de FPF
Délai: Fin d'étude
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Le test provisoire d'une identification moléculaire de FPF (candidat actuel : cytokine de type cardiotrophine 1) à l'aide d'une approche d'isolement basée sur une précipitation séquentielle aboutit à une purification de 100 fois. Remarque : Le test du facteur de perméabilité de la glomérulosclérose segmentaire focale (FPF) n'a pas encore été développé au point de pouvoir être appliqué à tous les participants à l'essai en cours ; des valeurs provisoires ont été dosées pour 3 des 4 premiers inscrits en utilisant une version mise en œuvre par le Dr Virginia Savin, dont le laboratoire étudie activement l'approche d'isolement ci-dessus, mais la fraction reste un mélange complexe sur SDS-PAGE (Sharma 1999). D'autres investigateurs du FPF, mentionnés ici pour les lecteurs intéressés de ce rapport d'essai, incluent :
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Fin d'étude
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Déterminer si la transplantation rénale chez les patients dont les niveaux élevés de FPF ont été réduits pendant une période prolongée est associée à une prévalence réduite de FSGS récurrent.
Délai: Fin d'étude
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Le test provisoire d'une identification moléculaire de FPF (candidat actuel : cytokine de type cardiotrophine 1) à l'aide d'une approche d'isolement basée sur une précipitation séquentielle aboutit à une purification de 100 fois. Remarque : Le test du facteur de perméabilité de la glomérulosclérose segmentaire focale (FPF) n'a pas encore été développé au point de pouvoir être appliqué à tous les participants à l'essai en cours ; des valeurs provisoires ont été dosées pour 3 des 4 premiers inscrits en utilisant une version mise en œuvre par le Dr Virginia Savin, dont le laboratoire étudie activement l'approche d'isolement ci-dessus, mais la fraction reste un mélange complexe sur SDS-PAGE (Sharma 1999). D'autres investigateurs du FPF, mentionnés ici pour les lecteurs intéressés de ce rapport d'essai, incluent :
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Fin d'étude
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Korbet SM. Primary focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol. 1998 Jul;9(7):1333-40. doi: 10.1681/ASN.V971333. No abstract available.
- Cameron JS. Recurrent renal disease after renal transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1994 Nov;3(6):602-7. doi: 10.1097/00041552-199411000-00007.
- Valeri A, Barisoni L, Appel GB, Seigle R, D'Agati V. Idiopathic collapsing focal segmental glomerulosclerosis: a clinicopathologic study. Kidney Int. 1996 Nov;50(5):1734-46. doi: 10.1038/ki.1996.493.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies rénales
- Maladies urologiques
- Néphrite
- Glomérulonéphrite
- Glomérulosclérose focale segmentaire
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Cyclophosphamide
Autres numéros d'identification d'étude
- 010053
- 01-DK-0053 (Autre identifiant: National Institutes of Health)
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