Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Permeabiliteitsfactor bij focale segmentale glomerulosclerose

8 februari 2016 bijgewerkt door: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) is een niersyndroom dat wordt gekenmerkt door proteïnurie (meestal nefrotisch bereik), beperkte respons op conventionele therapie en een slechte nierprognose, met progressie tot eindstadium nierfalen bij ten minste 50% van de patiënten. Als syndroom heeft FSGS waarschijnlijk veel specifieke etiologieën, waarvan er slechts enkele goed gedefinieerd zijn. Onlangs is gesuggereerd dat sommige idiopathische FSGS-patiënten verhoogde circulerende niveaus van een eiwit hebben dat glomerulaire permeabiliteit in vitro en in vivo induceert. Hoewel er geen consistente term voor deze factor is, wordt deze hier FSGS-permeabiliteitsfactor (FPF) genoemd.

Het doel van de huidige studie is vijfledig:

  1. Om een ​​populatie van FSGS-patiënten met verhoogde FPF-waarden te identificeren
  2. Onderzoek naar RNA-expressieprofielen van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) bij FSGS-patiënten met verhoogde FPF-waarden
  3. Om de kinetiek van het verdwijnen en opnieuw verschijnen van FPF te definiëren bij FSGS-patiënten die immunomodulerende therapie krijgen en in het geval van patiënten met recidiverende FSGS na een niertransplantatie, degenen die plasma-uitwisseling ondergaan
  4. Om immunosuppressiva te identificeren die succesvol zijn in het induceren van een aanhoudende verlaging van FPF-niveaus
  5. Om te bepalen bij patiënten met FSGS die wachten op een niertransplantatie, of aanhoudende verlaging van FPF-waarden geassocieerd is met een verminderd risico op recidiverende FSGS.

Patiëntparticipatie is verdeeld in een evaluatiefase, waarin FPF-niveaus, RNA-expressieprofielen en geschiktheid van de patiënt voor deelname aan behandelprotocollen worden bepaald, en een behandelfase waarin specifieke immunomodulerende therapie op een open label-manier wordt geïntroduceerd. We stellen voor om de relatie tussen verhoogde FPF en remissie van proteïnurie zorgvuldig te definiëren bij patiënten met FSGS in de eigen nieren, na behandeling met standaardtherapieën (dagelijkse prednison, cyclofosfamide) en experimentele therapieën (pulsdexamethason, pirfenidon). Bij patiënten met recidiverende FSGS in niertransplantaten zullen we de kinetiek van FPF bepalen na plasma-uitwisseling en na plasma-uitwisseling plus cyclofosfamide. Bij patiënten met verhoogde FPF-waarden die wachten op een niertransplantatie, zullen we de kinetiek van FPF bepalen na plasma-uitwisseling en na plasma-uitwisseling plus cyclofosfamide, en de frequentie van recidiverende FSGS bij deze patiënten onderzoeken.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) is een niersyndroom dat wordt gekenmerkt door proteïnurie (meestal nefrotisch bereik), beperkte respons op conventionele therapie en een slechte nierprognose, met progressie tot eindstadium nierfalen bij ten minste 50% van de patiënten. Als syndroom heeft FSGS waarschijnlijk veel specifieke etiologieën, waarvan er slechts enkele goed gedefinieerd zijn. Onlangs is gesuggereerd dat sommige idiopathische FSGS-patiënten verhoogde circulerende niveaus van een eiwit hebben dat glomerulaire permeabiliteit in vitro en in vivo induceert. Hoewel er geen consistente term voor deze factor is, wordt deze hier FSGS-permeabiliteitsfactor (FPF) genoemd.

Het doel van de huidige studie is vijfledig:

  1. Om een ​​populatie van FSGS-patiënten met verhoogde FPF-waarden te identificeren

  2. Om RNA-expressieprofielen van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) te onderzoeken

    bij FSGS-patiënten met verhoogde FPF-waarden

  3. Om de kinetiek van het verdwijnen en opnieuw verschijnen van FPF bij FSGS-patiënten te definiëren

    die immunomodulerende therapie krijgen en in het geval van patiënten met recidiverende FSGS

    na niertransplantatie, degenen die plasma-uitwisseling ondergaan

  4. Om immunosuppressiva te identificeren die succesvol zijn in het induceren van aanhoudende

    verlaging van de FPF-niveaus

  5. Om bij patiënten met FSGS die wachten op een niertransplantatie te bepalen of

aanhoudende verlaging van FPF-niveaus wordt geassocieerd met een verminderd risico op terugkerende FSGS.

Patiëntparticipatie is verdeeld in een evaluatiefase, waarin FPF-niveaus, RNA-expressieprofielen en geschiktheid van de patiënt voor deelname aan behandelprotocollen worden bepaald, en een behandelfase waarin specifieke immunomodulerende therapie op een open label-manier wordt geïntroduceerd. We stellen voor om de relatie tussen verhoogde FPF en remissie van proteïnurie zorgvuldig te definiëren bij patiënten met FSGS in de eigen nieren, na behandeling met standaardtherapieën (dagelijkse prednison, cyclofosfamide) en experimentele therapieën (pulsdexamethason, pirfenidon). Bij patiënten met recidiverende FSGS in niertransplantaten zullen we de kinetiek van FPF bepalen na plasma-uitwisseling en na plasma-uitwisseling plus cyclofosfamide. Bij patiënten met verhoogde FPF-waarden die wachten op een niertransplantatie, zullen we de kinetiek van FPF bepalen na plasma-uitwisseling en na plasma-uitwisseling plus cyclofosfamide, en de frequentie van recidiverende FSGS in deze patiënten onderzoeken.

patiënten.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

15

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

  • INSLUITINGSCRITERIA:

    1. Patiënten met idiopathische focale segmentale glomerulosclerose op nierbiopsie, waaronder de volgende categorieën:

      A) Onbehandelde FSGS

      B) Steroïde-afhankelijke FSGS

      C) Steroïdebestendige FSGS

      D) Terugkerende FSGS, met functionerende allograft

      E) FSGS bij ESRD, hemodialyse ondergaan

    2. Volwassenen groter dan of gelijk aan 18 komen in aanmerking voor alle studies.
    3. Kinderen van meer dan 20 kilogram komen in aanmerking voor alle takken van de studie, behalve voor de behandeling van steroïde-resistente FSGS met pirfenidon, aangezien pirfenidon nog niet eerder is toegediend aan pediatrische patiënten in welke setting dan ook. Kinderen van minder dan 20 kilogram zullen om de volgende reden van het onderzoek worden uitgesloten: plasma-uitwisseling bij patiënten van minder dan 20 kilogram vereist een transfusie van rode bloedcellen, wat het risico van de procedure aanzienlijk verhoogt door de patiënt bloot te stellen aan het risico van transfusiegerelateerde infecties , en de veiligheid van een agressief verloop van plasma-uitwisseling is niet vastgesteld bij deze populatie.

UITSLUITINGSCRITERIA:

  1. Secundaire FSGS: HIV-geassocieerde FSGS of hyperfiltratie-FSGS, inclusief FSGS geassocieerd met aangeboren nierafwijkingen, vermindering van de niermassa, reflux-nefropathie, interstitiële nefritis en sikkelcelanemie zijn uitgesloten.
  2. Patiënten met een ziekte geassocieerd met immunosuppressie, anders dan chronisch nierfalen.
  3. De aanwezigheid van een maligniteit of de voorgeschiedenis van een andere ernstige, complicerende ziekte zoals een hartinfarct of een cerebrovasculair accident in de afgelopen zes maanden, ter beoordeling van de onderzoekers.
  4. Voor plasma-uitwisseling: een adviseur van de afdeling Transfusiegeneeskunde zal alle potentiële plasma-uitwisselingspatiënten evalueren. Degenen met langdurige PT, PTT, een aantal bloedplaatjes van minder dan 100.000 of die antistollingstherapie krijgen, ondergaan alleen plasma-uitwisseling als de consulent dit veilig acht.
  5. Voor prednison: ongecontroleerde diabetes mellitus (meer dan 100 eenheden insuline/dag nodig met toestemming van de Endocrinologieconsulent), actieve infectie waaronder hepatitis B of C (als dat het advies is van de Hepatologieconsulent), infectie met HIV (aangezien deze patiënten lopen een verhoogd risico op avasculaire necrose), andere actieve infectie (als dat het advies is van de Infectieziekteconsulent), voorgeschiedenis van avasculaire necrose of botdensitometrie die wijst op een botmassa van minder dan 2SD onder normaal, actieve zweerziekte, voorgeschiedenis van steroïde- geïnduceerde psychose, morbide obesitas, positieve PPD of voorgeschiedenis van positieve PPD in het verleden zonder adequate behandeling zijn uitgesloten.
  6. Voor Cyclofosfamide:

A) Allergie of overgevoeligheid voor cyclofosfamide

B) Leukocyten minder dan 3000 cellen/microliter of ANC minder dan 1500 cellen/microliter of bewijs van beenmergcompromis

C) Voorafgaande bestraling van het hart of therapie met doxorubicine of andere cardiotoxische medicatie (kan het risico op cardiotoxiciteit verhogen)

D) Peritoneale dialyse, aangezien er geen gepubliceerd bewijs is dat de metabolieten van cyclofosfamide veilig kunnen worden verwijderd.

E) Bepaalde medicijnen worden met voorzichtigheid gebruikt of vermeden. Barbituraten en fenytoïne induceren de leverenzymen die cyclofosfamide metaboliseren en daarom moeten, als deze medicijnen nodig zijn, de doses cyclofosfamide mogelijk worden verhoogd om een ​​vergelijkbaar immunosuppressief effect te bereiken. Geneesmiddelen die het metabolisme van cyclofosfamide remmen, zijn onder meer allopurinol, imipramine en fenothiazinen, chlooramfenicol en chloorpromazine; deze medicijnen zullen worden vermeden. NSAID's verhogen het risico op hyponatriëmie; deze medicijnen zullen worden vermeden.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Plasma-uitwisseling + Cyclofosfamide

Procedure/operatie: Plasma-uitwisseling Een kuur van plasma-uitwisseling van 5 behandelingen gedurende 10 dagen, gevolgd door toediening van cyclofosfamide.

Geneesmiddel: Cyclofosfamide Voor GFR > 50 ml/min/1,73 m2 kreeg oraal cyclofosfamide in een dosis van 2 mg/kg/dag gedurende 3 maanden. Voor GFR < 50 ml/min/1,73 m2 maar > 10 ml/min/1,73 m2 krijgt oraal cyclofosfamide in een 25% verlaagde dosis of 1,5 mg/kg/dag gedurende 3 maanden.
Procedure: Plasma-uitwisseling
Een kuur van plasma-uitwisseling van 5 behandelingen gedurende 10 dagen, daarna toediening van cyclofosfamide.
Andere namen:
  • Plasmaferese
Geneesmiddel: Cyclofosfamide
Voor GFR > 50 ml/min/1,73 m2 kreeg oraal cyclofosfamide in een dosis van 2 mg/kg/dag gedurende 3 maanden. Voor GFR < 50 ml/min/1,73 m2 maar > 10 ml/min/1,73 m2 krijgt oraal cyclofosfamide in een 25% verlaagde dosis of 1,5 mg/kg/dag gedurende 3 maanden.
Andere namen:
  • Cytofosfaan

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Vermindering van proteïnurie bij recidiverende FSGS na niertransplantatie met plasma-uitwisseling en cyclofosfamide.
Tijdsspanne: elke 3 maanden tot een jaar gevolgd door inheemse nieren

Uitkomsten voor FSGS die voorkomen in inheemse nieren:

A. Volledige remissie: proteïnurie <0,3 g/dag; B. Gedeeltelijke remissie: proteïnurie tussen 0,3 en 2 g/dag; C. Onvolledige respons: proteïnurie tussen 2 en 3,5 g/dag; D. Terugval: terugkeer naar proteïnurie ≥3,5 g/dag; Merk op dat tellingen binnen elke categorie A-D kunnen worden samengevat ten opzichte van de resterende categorieën, als een verhouding (ten opzichte van het complement van de hele groepstelling) met berekeningen die impliciet zijn gebaseerd op binaire variabelen met een waarde van nul/één, waarvan de gemiddelden verhoudingen zijn, dus om 95% te rapporteren betrouwbaarheidsintervallen berekend met behulp van een exacte binominale verdeling.
elke 3 maanden tot een jaar gevolgd door inheemse nieren

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Vergelijking van RNA-expressieprofielen in PBMC van patiënten met FPF, zonder FPF en controlepersonen
Tijdsspanne: Einde studie

Er zijn geen RNA-expressieprofielen verkregen omdat FSGS-permeabiliteitsfactor (FPF)-niveaus NIET beschikbaar zijn -- de test is nog niet zover ontwikkeld dat deze kan worden toegepast op alle deelnemers aan deze huidige studie.

Merk op dat voorlopige waarden (gericht op het huidige kandidaat-molecuul: cardiotrofine-achtige cytokine 1) werden getest voor 3 van de eerste 4 ingeschrevenen met behulp van een test door Dr. Virginia Savin, wiens laboratorium actief onderzoek doet naar een moleculaire identificatie van FPF met behulp van een isolatiebenadering gebaseerd op sequentiële precipitatie resulteert in een 100-voudige zuivering, maar de fractie blijft een complex mengsel op SDS-PAGE (Sharma 1999). Andere onderzoekers van FPF zijn onder meer:

  1. Terry Phillips van de NIH ontwikkelde een assay die er veelbelovend uitzag, maar na zijn pensionering is het voor andere onderzoekers niet gelukt om deze werkend te krijgen.
  2. Avi Rosenberg, NCI heeft een veelbelovende ELISA-achtige test ontwikkeld, evenals wat werk in een massaspectrometrische test, en dit wordt verder verfijnd.
Einde studie
Definieer de kinetiek van FPF bij FSGS-patiënten die immunomodulerende therapie of plasma-uitwisseling krijgen.
Tijdsspanne: Einde studie

Voorlopige test van een moleculaire identificatie van FPF (huidige kandidaat: cardiotrofine-achtig cytokine 1) met behulp van een isolatiebenadering op basis van sequentiële precipitatie resulteert in een 100-voudige zuivering.

Opmerking: de focale segmentale glomerulosclerose-permeabiliteitsfactor (FPF)-test was nog niet in die mate ontwikkeld dat deze kon worden toegepast op alle deelnemers aan de huidige studie; voorlopige waarden werden getest voor 3 van de eerste 4 ingeschrevenen met behulp van een versie geïmplementeerd door Dr. Virginia Savin, wiens laboratorium de bovenstaande isolatiebenadering actief onderzoekt, maar de fractie blijft een complexe mix op SDS-PAGE (Sharma 1999). Andere onderzoekers van FPF, die hier worden genoemd voor geïnteresseerde lezers van dit onderzoeksrapport, zijn:

  1. Terry Phillips van NIH ontwikkelde een test die er veelbelovend uitzag voordat hij met pensioen ging.
  2. Avi Rosenberg, NCI heeft een veelbelovende ELISA-achtige assay en een massaspectrometrische assay ontwikkeld, die worden verfijnd.
Einde studie
Correleer het effect van immunosuppressiva die proteïnurie bij recidiverende FSGS verminderen met het effect op FPF-niveaus
Tijdsspanne: Einde studie

Voorlopige test van een moleculaire identificatie van FPF (huidige kandidaat: cardiotrofine-achtig cytokine 1) met behulp van een isolatiebenadering op basis van sequentiële precipitatie resulteert in een 100-voudige zuivering.

Opmerking: de focale segmentale glomerulosclerose-permeabiliteitsfactor (FPF)-test was nog niet in die mate ontwikkeld dat deze kon worden toegepast op alle deelnemers aan de huidige studie; voorlopige waarden werden getest voor 3 van de eerste 4 ingeschrevenen met behulp van een versie geïmplementeerd door Dr. Virginia Savin, wiens laboratorium de bovenstaande isolatiebenadering actief onderzoekt, maar de fractie blijft een complexe mix op SDS-PAGE (Sharma 1999). Andere onderzoekers van FPF, die hier worden genoemd voor geïnteresseerde lezers van dit onderzoeksrapport, zijn:

  1. Terry Phillips van NIH ontwikkelde een test die er veelbelovend uitzag voordat hij met pensioen ging.
  2. Avi Rosenberg, NCI heeft een veelbelovende ELISA-achtige assay en een massaspectrometrische assay ontwikkeld, die worden verfijnd.
Einde studie
Bepaal of niertransplantatie bij patiënten van wie de verhoogde FPF-waarden gedurende een aanhoudende periode zijn verlaagd, verband houdt met een verminderde prevalentie van recidiverende FSGS.
Tijdsspanne: Einde studie

Voorlopige test van een moleculaire identificatie van FPF (huidige kandidaat: cardiotrofine-achtig cytokine 1) met behulp van een isolatiebenadering op basis van sequentiële precipitatie resulteert in een 100-voudige zuivering.

Opmerking: de focale segmentale glomerulosclerose-permeabiliteitsfactor (FPF)-test was nog niet in die mate ontwikkeld dat deze kon worden toegepast op alle deelnemers aan de huidige studie; voorlopige waarden werden getest voor 3 van de eerste 4 ingeschrevenen met behulp van een versie geïmplementeerd door Dr. Virginia Savin, wiens laboratorium de bovenstaande isolatiebenadering actief onderzoekt, maar de fractie blijft een complexe mix op SDS-PAGE (Sharma 1999). Andere onderzoekers van FPF, die hier worden genoemd voor geïnteresseerde lezers van dit onderzoeksrapport, zijn:

  1. Terry Phillips van NIH ontwikkelde een test die er veelbelovend uitzag voordat hij met pensioen ging.
  2. Avi Rosenberg, NCI heeft een veelbelovende ELISA-achtige assay en een massaspectrometrische assay ontwikkeld, die worden verfijnd.
Einde studie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 december 2000

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 juni 2014

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 juni 2014

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

22 december 2000

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

22 december 2000

Eerst geplaatst (Schatting)

25 december 2000

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

10 februari 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

8 februari 2016

Laatst geverifieerd

1 februari 2016

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 010053
  • 01-DK-0053 (Andere identificatie: National Institutes of Health)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren