Fattore di permeabilità nella glomerulosclerosi focale segmentale
La glomerulosclerosi focale segmentaria (FSGS) è una sindrome renale caratterizzata da proteinuria (generalmente range nefrosico), risposta limitata alla terapia convenzionale e prognosi renale infausta, con progressione fino all'insufficienza renale terminale in almeno il 50% dei pazienti. Come sindrome, la FSGS ha probabilmente molte eziologie specifiche, solo alcune delle quali sono ben definite. Recentemente, è stato suggerito che alcuni pazienti con FSGS idiopatica abbiano elevati livelli circolanti di una proteina che induce la permeabilità glomerulare in vitro e in vivo. Sebbene non esista un termine coerente per questo fattore, verrà qui definito fattore di permeabilità FSGS (FPF).
Gli scopi del presente studio sono cinque volte:
- Per identificare una popolazione di pazienti con FSGS con elevati livelli di FPF
- Per esaminare i profili di espressione dell'RNA delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) nei pazienti con FSGS con livelli elevati di FPF
- Per definire la cinetica di scomparsa e ricomparsa di FPF nei pazienti con FSGS in terapia immunomodulante e nel caso di pazienti con FSGS ricorrente dopo trapianto renale, quelli sottoposti a plasmaferesi
- Identificare agenti immunosoppressori che hanno successo nell'indurre una riduzione prolungata dei livelli di FPF
- Per determinare nei pazienti con FSGS in attesa di trapianto renale, se la riduzione sostenuta dei livelli di FPF è associata a un ridotto rischio di FSGS ricorrente.
La partecipazione del paziente è suddivisa in una fase di valutazione, in cui vengono determinati i livelli di FPF, i profili di espressione dell'RNA e l'ammissibilità del paziente alla partecipazione ai protocolli di trattamento, e una fase di trattamento in cui viene introdotta una terapia immunomodulante specifica in modalità open label. Proponiamo di definire accuratamente la relazione tra FPF elevato e remissione della proteinuria nei pazienti con FSGS nei reni nativi, dopo trattamento con terapie standard (prednisone giornaliero, ciclofosfamide) e terapie sperimentali (pulse desametasone, pirfenidone). Nei pazienti con FSGS ricorrente in allotrapianti renali, determineremo la cinetica della FPF dopo plasmaferesi e dopo plasmaferesi più ciclofosfamide. Nei pazienti con elevati livelli di FPF che sono in attesa di trapianto renale, determineremo la cinetica di FPF dopo lo scambio plasmatico e dopo lo scambio plasmatico più ciclofosfamide, ed esamineremo il tasso di FSGS ricorrente in questi pazienti.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La glomerulosclerosi focale segmentaria (FSGS) è una sindrome renale caratterizzata da proteinuria (generalmente range nefrosico), risposta limitata alla terapia convenzionale e prognosi renale infausta, con progressione fino all'insufficienza renale terminale in almeno il 50% dei pazienti. Come sindrome, la FSGS ha probabilmente molte eziologie specifiche, solo alcune delle quali sono ben definite. Recentemente, è stato suggerito che alcuni pazienti con FSGS idiopatica abbiano elevati livelli circolanti di una proteina che induce la permeabilità glomerulare in vitro e in vivo. Sebbene non esista un termine coerente per questo fattore, verrà qui definito fattore di permeabilità FSGS (FPF).
Gli scopi del presente studio sono cinque volte:
- Per identificare una popolazione di pazienti con FSGS con elevati livelli di FPF
Per esaminare i profili di espressione dell'RNA delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC)
nei pazienti con FSGS con livelli elevati di FPF
Definire la cinetica della scomparsa e ricomparsa di FPF nei pazienti con FSGS
sottoposti a terapia immunomodulante e nel caso di pazienti con FSGS ricorrente
dopo il trapianto renale, coloro che ricevono plasmaferesi
Identificare gli agenti immunosoppressori che hanno successo nell'induzione sostenuta
riduzione dei livelli di FPF
- Determinare nei pazienti con FSGS in attesa di trapianto renale, se
una riduzione prolungata dei livelli di FPF è associata a un rischio ridotto di FSGS ricorrente.
La partecipazione del paziente è suddivisa in una fase di valutazione, in cui vengono determinati i livelli di FPF, i profili di espressione dell'RNA e l'ammissibilità del paziente alla partecipazione ai protocolli di trattamento, e una fase di trattamento in cui viene introdotta una terapia immunomodulante specifica in modalità open label. Proponiamo di definire accuratamente la relazione tra FPF elevato e remissione della proteinuria nei pazienti con FSGS nei reni nativi, dopo trattamento con terapie standard (prednisone giornaliero, ciclofosfamide) e terapie sperimentali (pulse desametasone, pirfenidone). Nei pazienti con FSGS ricorrente in allotrapianti renali, determineremo la cinetica della FPF dopo plasmaferesi e dopo plasmaferesi più ciclofosfamide. Nei pazienti con elevati livelli di FPF che sono in attesa di trapianto renale, determineremo la cinetica di FPF dopo lo scambio plasmatico e dopo lo scambio plasmatico più ciclofosfamide, ed esamineremo il tasso di FSGS ricorrente in questi
pazienti.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
CRITERIO DI INCLUSIONE:
Pazienti con glomerulosclerosi focale segmentale idiopatica alla biopsia renale, comprese le seguenti categorie:
A) FSGS non trattata
B) FSGS dipendente da steroidi
C) FSGS resistente agli steroidi
D) FSGS ricorrente, con allotrapianto funzionante
E) FSGS in ESRD, ricevendo emodialisi
- Gli adulti maggiori o uguali a 18 saranno idonei per tutti gli studi.
- I bambini di peso superiore a 20 chilogrammi saranno idonei per tutti i rami dello studio ad eccezione del trattamento di FSGS resistente agli steroidi con pirfenidone, poiché il pirfenidone non è stato precedentemente somministrato a pazienti pediatrici in nessun contesto. I bambini di peso inferiore a 20 chilogrammi saranno esclusi dallo studio per il seguente motivo: lo scambio di plasma in pazienti di peso inferiore a 20 chilogrammi richiede una trasfusione di globuli rossi, che aumenta significativamente il rischio della procedura esponendo il paziente al rischio di infezioni associate alla trasfusione e la sicurezza di un decorso aggressivo dello scambio plasmatico non è stata stabilita in questa popolazione.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
- FSGS secondaria: FSGS associata a HIV o FSGS da iperfiltrazione, inclusa FSGS associata ad anomalie renali congenite, riduzione della massa renale, nefropatia da reflusso, nefrite interstiziale e anemia falciforme.
- Pazienti con malattia associata a immunosoppressione, diversa dall'insufficienza renale cronica.
- La presenza di malignità o la storia di altre gravi malattie complicanti come infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare negli ultimi sei mesi, a discrezione degli investigatori.
- Per la plasmaferesi: un consulente del Dipartimento di medicina trasfusionale valuterà tutti i potenziali pazienti sottoposti a plasmaferesi. Quelli con PT prolungato, PTT, conta piastrinica inferiore a 100.000 o che ricevono terapia anticoagulante saranno sottoposti a plasmaferesi solo se il consulente lo ritiene sicuro.
- Per il prednisone: diabete mellito non controllato (che richiede più di 100 unità di insulina/die con il concorso del consulente in endocrinologia), infezione attiva inclusa l'epatite B o C (se questo è il consiglio del consulente in epatologia), infezione da HIV (poiché questi i pazienti sono a maggior rischio di necrosi avascolare), altra infezione attiva (se questo è il consiglio del consulente per le malattie infettive), anamnesi di necrosi avascolare o densitometria ossea che indichi una massa ossea inferiore a 2 DS al di sotto del normale, malattia ulcerosa attiva, anamnesi di steroidi- sono escluse psicosi indotta, obesità patologica, PPD positivo o anamnesi di PPD positivo in passato senza un trattamento adeguato.
- Per ciclofosfamide:
A) Allergia o ipersensibilità alla ciclofosfamide
B) Leucociti inferiori a 3000 cellule/microlitro o ANC inferiori a 1500 cellule/microlitro o evidenza di compromissione del midollo osseo
C) Precedente irradiazione al cuore o terapia con doxorubicina o altri farmaci cardiotossici (può aumentare il rischio di cardiotossicità)
D) Dialisi peritoneale, poiché non vi sono prove pubblicate che i metaboliti della ciclofosfamide possano essere rimossi in modo sicuro.
E) Alcuni farmaci saranno usati con cautela o evitati. I barbiturici e la fenitoina inducono gli enzimi epatici che metabolizzano la ciclofosfamide e quindi, se questi farmaci sono necessari, potrebbe essere necessario aumentare le dosi di ciclofosfamide per ottenere un effetto immunosoppressivo comparabile. I farmaci che inibiscono il metabolismo della ciclofosfamide includono allopurinolo, imipramina e fenotiazine, cloramfenicolo e clorpromazina; questi farmaci saranno evitati. I FANS aumentano il rischio di iponatriemia; questi farmaci saranno evitati.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Scambio plasmatico + ciclofosfamide
Procedura/Chirurgia: plasmaferesi Un ciclo di plasmaferesi di 5 trattamenti in 10 giorni, quindi somministrazione di ciclofosfamide. Farmaco: Ciclofosfamide Per GFR > 50 ml/min/1.73 m2 ha ricevuto ciclofosfamide per via orale alla dose di 2 mg/kg/giorno per 3 mesi. Per GFR < 50 ml/min/1,73 m2 ma > 10 ml/min/1,73 m2 riceverà ciclofosfamide orale a una dose ridotta del 25% o 1,5 mg/kg/giorno per 3 mesi. |
Un ciclo di scambio plasmatico di 5 trattamenti in 10 giorni, quindi somministrazione di ciclofosfamide.
Altri nomi:
Per GFR > 50 ml/min/1,73
m2 ha ricevuto ciclofosfamide per via orale alla dose di 2 mg/kg/giorno per 3 mesi.
Per GFR < 50 ml/min/1,73
m2 ma > 10 ml/min/1,73
m2 riceverà ciclofosfamide orale a una dose ridotta del 25% o 1,5 mg/kg/giorno per 3 mesi.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Riduzione della proteinuria nella FSGS ricorrente dopo trapianto renale con scambio plasmatico e ciclofosfamide.
Lasso di tempo: ogni 3 mesi fino a un anno seguito da reni nativi
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Risultati per FSGS che si verificano nei reni nativi: A. Remissione completa: proteinuria <0,3 g/die; B. Remissione parziale: proteinuria tra 0,3 e 2 g/die; C. Risposta incompleta: proteinuria tra 2 e 3,5 g/die; D. Recidiva: ritorno alla proteinuria ≥3,5 g/die; Si noti che i conteggi all'interno di ciascuna categoria A-D possono essere riassunti rispetto alle categorie rimanenti, come proporzione (relativa al complemento dell'intero conteggio del gruppo) con calcoli implicitamente basati su variabili binarie con valore zero/uno, le cui medie sono proporzioni, quindi per riportare il 95% intervalli di confidenza calcolati utilizzando una distribuzione binomiale esatta. |
ogni 3 mesi fino a un anno seguito da reni nativi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Confronto dei profili di espressione dell'RNA in PBMC da pazienti con FPF, senza FPF e soggetti di controllo
Lasso di tempo: Fine dello studio
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Non sono stati ottenuti profili di espressione dell'RNA come livelli di fattore di permeabilità FSGS (FPF) NON disponibili - il suo test non è stato ancora sviluppato in misura tale da poter essere applicato a tutti gli iscritti a questo studio in corso. Si noti che i valori provvisori (mirati all'attuale molecola candidata: citochina simile alla cardiotropina 1) sono stati analizzati per 3 dei primi 4 iscritti utilizzando il test della dott.ssa Virginia Savin, il cui laboratorio sta attivamente studiando un'identificazione molecolare di FPF utilizzando un approccio di isolamento basato la precipitazione risulta in una purificazione di 100 volte, ma la frazione rimane una miscela complessa su SDS-PAGE (Sharma 1999). Altri ricercatori di FPF includono:
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Fine dello studio
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Definire la cinetica della FPF nei pazienti con FSGS che ricevono terapia immunomodulatoria o plasmaferesi.
Lasso di tempo: Fine dello studio
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Il saggio provvisorio di un'identificazione molecolare di FPF (candidato attuale: citochina simile alla cardiotropina 1) utilizzando un approccio di isolamento basato sulla precipitazione sequenziale risulta in una purificazione di 100 volte. Nota: il dosaggio del fattore di permeabilità della glomerulosclerosi focale segmentale (FPF) non era ancora stato sviluppato in misura tale da poter essere applicato a tutti gli iscritti allo studio in corso; i valori provvisori sono stati analizzati per 3 dei primi 4 iscritti utilizzando una versione implementata dalla dott.ssa Virginia Savin, il cui laboratorio sta attivamente studiando l'approccio di isolamento di cui sopra, ma la frazione rimane una miscela complessa su SDS-PAGE (Sharma 1999). Altri ricercatori di FPF, menzionati qui per i lettori interessati di questo rapporto di prova, includono:
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Fine dello studio
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Correlare l'effetto degli agenti immunosoppressori che riducono la proteinuria nella FSGS ricorrente con l'effetto sui livelli di FPF
Lasso di tempo: Fine dello studio
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Il saggio provvisorio di un'identificazione molecolare di FPF (candidato attuale: citochina simile alla cardiotropina 1) utilizzando un approccio di isolamento basato sulla precipitazione sequenziale risulta in una purificazione di 100 volte. Nota: il dosaggio del fattore di permeabilità della glomerulosclerosi focale segmentale (FPF) non era ancora stato sviluppato in misura tale da poter essere applicato a tutti gli iscritti allo studio in corso; i valori provvisori sono stati analizzati per 3 dei primi 4 iscritti utilizzando una versione implementata dalla dott.ssa Virginia Savin, il cui laboratorio sta attivamente studiando l'approccio di isolamento di cui sopra, ma la frazione rimane una miscela complessa su SDS-PAGE (Sharma 1999). Altri ricercatori di FPF, menzionati qui per i lettori interessati di questo rapporto di prova, includono:
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Fine dello studio
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Determinare se il trapianto renale in pazienti i cui livelli elevati di FPF sono stati ridotti per un periodo prolungato è associato a una ridotta prevalenza di FSGS ricorrente.
Lasso di tempo: Fine dello studio
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Il saggio provvisorio di un'identificazione molecolare di FPF (candidato attuale: citochina simile alla cardiotropina 1) utilizzando un approccio di isolamento basato sulla precipitazione sequenziale risulta in una purificazione di 100 volte. Nota: il dosaggio del fattore di permeabilità della glomerulosclerosi focale segmentale (FPF) non era ancora stato sviluppato in misura tale da poter essere applicato a tutti gli iscritti allo studio in corso; i valori provvisori sono stati analizzati per 3 dei primi 4 iscritti utilizzando una versione implementata dalla dott.ssa Virginia Savin, il cui laboratorio sta attivamente studiando l'approccio di isolamento di cui sopra, ma la frazione rimane una miscela complessa su SDS-PAGE (Sharma 1999). Altri ricercatori di FPF, menzionati qui per i lettori interessati di questo rapporto di prova, includono:
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Fine dello studio
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Korbet SM. Primary focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol. 1998 Jul;9(7):1333-40. doi: 10.1681/ASN.V971333. No abstract available.
- Cameron JS. Recurrent renal disease after renal transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1994 Nov;3(6):602-7. doi: 10.1097/00041552-199411000-00007.
- Valeri A, Barisoni L, Appel GB, Seigle R, D'Agati V. Idiopathic collapsing focal segmental glomerulosclerosis: a clinicopathologic study. Kidney Int. 1996 Nov;50(5):1734-46. doi: 10.1038/ki.1996.493.
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Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie renali
- Malattie urologiche
- Nefrite
- Glomerulonefrite
- Glomerulosclerosi, segmentale focale
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antireumatici
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti Antineoplastici, Alchilanti
- Agenti Alchilanti
- Agonisti mieloablativi
- Ciclofosfamide
Altri numeri di identificazione dello studio
- 010053
- 01-DK-0053 (Altro identificatore: National Institutes of Health)
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