Gemcitabine intrathécale pour traiter la méningite néoplasique, IT Gemcitabine
Thérapie intrathécale à la gemcitabine pour la méningite néoplasique : étude de phase I et pharmacocinétique
Les sujets sont invités à participer à cette étude parce qu'ils ont un type de cancer qui s'est propagé aux méninges (tissus qui recouvrent le cerveau et la moelle épinière).
Il n'existe aucun traitement efficace connu pour cette maladie spécifique ou le sujet a reçu tous les traitements connus pour fonctionner pour sa maladie spécifique sans succès. Actuellement, il n'existe aucun autre traitement efficace pour ce type de cancer.
Les objectifs de cette étude sont :
- déterminer la dose la plus élevée de gemcitabine, un médicament anticancéreux, qui peut être administrée en toute sécurité directement dans le liquide céphalo-rachidien des enfants et des adultes dont le cancer ne répond plus au traitement standard ;
- pour connaître les effets (bons et mauvais) de la gemcitabine lorsqu'elle est administrée directement dans le liquide céphalo-rachidien (appelée administration intrathécale) chez les enfants et les adultes atteints de méningite néoplasique (cancer qui s'est propagé à la muqueuse du cerveau et de la moelle épinière) ;
- déterminer si la gemcitabine est bénéfique pour le patient ;
- comprendre comment la gemcitabine est manipulée par l'organisme après administration intrathécale.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
EN QUOI CONSISTE L'ETUDE ? Avant de participer à cette étude, il y aura un processus de sélection.
Administration:
La gemcitabine sera reçue directement dans le liquide céphalo-rachidien (liquide qui circule autour du cerveau et de la moelle épinière) via un réservoir Ommaya (ou un autre type de réservoir similaire). Un réservoir Ommaya est un cathéter implanté chirurgicalement qui est utilisé pour injecter des médicaments ou pour retirer le liquide céphalo-rachidien des chambres à liquide dans la tête.
Tous les patients seront hospitalisés pendant la nuit suivant leur première dose de gemcitabine. Si la première dose est bien tolérée, d'autres doses de gemcitabine seront administrées en clinique externe sous surveillance étroite pendant au moins 2 heures après l'administration.
Semaines 1 à 6 Cohorte 1a (trois premiers patients) :
La gemcitabine sera administrée une fois par semaine pendant 6 semaines. Les patients peuvent poursuivre le traitement si la maladie ne s'est pas aggravée.
Semaines 1 à 6 (tous les autres patients inscrits à cette étude) :
La gemcitabine sera administrée deux fois par semaine pendant 6 semaines. Les patients peuvent poursuivre le traitement si la maladie ne s'est pas aggravée.
Semaines 7-12 :
La gemcitabine sera administrée une fois par semaine pendant 6 semaines.
Semaines 13 à 29 (environ) :
La gemcitabine sera administrée deux fois par mois pendant 4 mois.
Semaines 30 à 52 (environ) :
La gemcitabine sera administrée mensuellement pendant toute la durée de l'étude.
Pour des raisons de sécurité, les premiers patients traités dans l'étude recevront une faible dose de gemcitabine. Si cette dose ne provoque pas d'effets secondaires graves, le groupe suivant recevra une dose de gemcitabine plus élevée que celle administrée au groupe précédent, ou pourra recevoir une dose plus faible si des effets secondaires se produisent. De plus, les trois premiers patients traités dans cette étude recevront la gemcitabine une fois par semaine. Si cela est toléré, les patients suivants recevront le médicament deux fois par semaine.
Après la première dose de gemcitabine, les chercheurs aimeraient prélever des échantillons spéciaux de sang et de liquide céphalo-rachidien pour aider à savoir quelle quantité de médicament se trouve dans le sang et le liquide céphalo-rachidien. Ces études sont appelées pharmacocinétiques. Au total, 10 échantillons seront prélevés. Les échantillons de sang peuvent être prélevés à partir d'un cathéter intraveineux ou d'un cathéter veineux central. Les échantillons de liquide céphalo-rachidien peuvent être prélevés via le réservoir Ommaya ou le réservoir lombaire.
En plus de la gemcitabine intrathécale, le patient peut recevoir une autre chimiothérapie, non administrée directement dans le liquide entourant le cerveau et la colonne vertébrale, comme recommandé par son médecin pour le traitement ou la prévention du cancer en dehors de la muqueuse du cerveau et de la moelle épinière.
La durée maximale du traitement par la gemcitabine est d'un an. Cependant, à la fin de l'étude, des contrôles mensuels sont nécessaires pour surveiller la maladie et s'assurer que tous les effets secondaires du médicament à l'étude ont cessé.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Cancer Institute
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15213
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15213
- University of Pittsburgh Cancer Institute
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Texas Children's Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- au moins 3 ans.
Méningite néoplasique secondaire à une leucémie/lymphome sous-jacent ou à une tumeur solide (y compris les tumeurs primitives du SNC ou les carcinomes de siège primitif inconnu) pour laquelle il n'existe aucun traitement conventionnel. Les patients atteints de leucémie/lymphome du SNC doivent être réfractaires au traitement conventionnel, y compris la XRT (c.-à-d. 2e rechute ou plus). La méningite néoplasique est définie comme suit :
- Leucémie/lymphome : nombre de cellules dans le LCR > 5 μL ET preuve de cellules blastiques lors de la préparation du cytospin ou par cytologie.
- Tumeur solide : Présence de cellules tumorales sur la préparation du cytospin ou la cytologie OU présence d'une maladie méningée sur les IRM.
- Espérance de vie d'au moins 6 semaines.
- Patients > 10 ans : indice de performance de Karnofsky >/= 50 %. Patients </=10 ans : indice de performance Lansky >/= 50 %.
- Doit s'être remis des effets neurotoxiques aigus de toute chimiothérapie, immuno ou radiothérapie antérieure et ne doit pas avoir de maladie systémique importante incontrôlée (par ex. infection). Ne doit pas avoir reçu de traitement systémique dirigé par le SNC dans les 3 semaines ou d'irradiation craniospinale dans les 8 semaines précédant le début du traitement dans le cadre de l'étude. Ne doit pas avoir reçu de thérapie intrathécale dans la semaine précédant le début du traitement de l'étude.
- Doit avoir une numération plaquettaire> 40 000 / uL et HCT> 30% et un ANC> 1000 / uL.
- Doit avoir une fonction hépatique adéquate, bilirubine totale < 2,0 mg, SGPT < 5 fois les limites supérieures de la normale ; fonction rénale adéquate (créatinine sérique < 2 fois les limites supérieures de la normale pour l'âge).
- Les patients doivent avoir ou être disposés à avoir un dispositif d'accès intraventriculaire tel qu'un réservoir Ommaya.
Critère d'exclusion:
- Patients recevant un autre traitement (intrathécal ou systémique) conçu pour traiter leur maladie leptoméningée. Cependant, les patients recevant une chimiothérapie concomitante pour contrôler une maladie systémique ou une maladie globale du SNC seront éligibles, à condition que la chimiothérapie systémique ne soit pas un agent de phase I, un agent qui pénètre de manière significative dans le LCR ou un agent connu pour avoir de graves effets secondaires imprévisibles sur le SNC.
- Médecine nucléaire Des études de flux de LCR sont requises dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude pour tous les patients atteints de tumeur solide. Chez les patients atteints de leucémie/lymphome, une étude du débit du LCR n'est requise que si l'analyse du LCR ou une IRM suggère qu'il y a un blocage du débit du LCR. Les patients présentant des signes cliniques d'hydrocéphalie obstructive ne sont pas éligibles pour ce protocole. Les patients présentant une compartimentation du flux de LCR comme documenté par le radio-isotope Indium111 ou le flux Technetium99-DTPA ne sont pas non plus éligibles pour ce protocole. Si un bloc ou une compartimentation du flux du LCR est démontré, une radiothérapie focale sur le site du bloc pour rétablir le flux, suivie d'une nouvelle étude du flux du LCR démontrant l'élimination du blocage, est nécessaire pour que le patient soit éligible à l'étude.
- Les patients ne doivent pas présenter d'anomalies cliniquement significatives des électrolytes sériques, y compris le calcium, le magnésium et le phosphore.
- Les patients avec un shunt ventriculopéritonéal (VP) ou ventriculo-auriculaire (VA) ne sont pas éligibles sauf s'ils sont indépendants du shunt et s'il existe des preuves que leur shunt n'est pas fonctionnel
- Patients atteints de leucémie/lymphome avec une rechute concomitante de la moelle osseuse.
- Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ou allaitantes. (Les patients masculins et féminins fertiles doivent être disposés à utiliser un moyen efficace de contraception pour éviter une grossesse.)
- Doit être exempt d'infection non contrôlée à l'exception du VIH (c'est-à-dire la méningite lymphomateuse liée au SIDA).
- Ne doit PAS recevoir d'autres agents expérimentaux et ne doit avoir reçu aucun autre agent expérimental dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude. La période de 14 jours doit être prolongée si l'on sait que l'agent expérimental a une toxicité retardée.
- Patients présentant une compression imminente de la moelle épinière, une atteinte du SNC nécessitant une XRT locale (par ex. nerf optique), ou des lésions ventriculaires ou leptoméningées volumineuses isolées ne sont pas éligibles.
- La radiothérapie concomitante du SNC n'est pas autorisée. (Les patients ne sont pas autorisés à recevoir des radiations sur un port qui englobe une partie du cerveau ou de la colonne vertébrale pendant l'étude.) Les patients peuvent recevoir une radiothérapie sur des sites extra-SNC, par ex. métastases osseuses douloureuses hors de l'axe craniospinal.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Administration intrathécale de gemcitabine
La gemcitabine intrathécale sera administrée selon un schéma hebdomadaire pour la première cohorte de patients à la dose de 5 mg, puis selon un schéma bihebdomadaire (c'est-à-dire tous les 3 à 4 jours). L'administration du médicament se fera par la voie intraventriculaire (injection du réservoir d'Ommaya). Les patients seront hospitalisés pendant la nuit suivant leur première dose de gemcitabine. Si la première dose est bien tolérée, les doses d'induction suivantes peuvent être administrées en ambulatoire sous surveillance étroite pendant au moins 2 heures après l'administration. Niveaux de dose et escalade de dose : Niveau de dose 1a : 5 mg Niveau de dose 1b : 5 mg Niveau de dose 2 : 10 mg Niveau de dose 3 : 20 mg Niveau de dose 4 : 30 mg Niveau de dose 5 : 40 mg Niveau de dose 6 : 50 mg |
Calendrier Induction : Au niveau de dose 1a, la première cohorte de patients recevra de la gemcitabine intrathécale sur une base hebdomadaire pendant un total de 6 semaines. Si cela est toléré, la cohorte suivante recevra de la gemcitabine intrathécale deux fois par semaine (niveau de dose 1b) pendant un total de 6 semaines. Les cohortes suivantes (niveaux de dose 2 à 6) recevront de la gemcitabine intrathécale deux fois par semaine pendant un total de 6 semaines (12 doses). En l'absence de progression de la maladie ou de DLT, les patients peuvent procéder à une consolidation. Consolidation : la gemcitabine intrathécale sera administrée chaque semaine pour un total de 6 doses. La première dose de consolidation sera administrée 1 semaine après la dernière dose d'induction. En l'absence de progression de la maladie ou de DLT, les patients peuvent passer à l'entretien. Entretien : la gemcitabine intrathécale sera administrée deux fois par mois pendant 4 mois et mensuellement par la suite. En l'absence de progression de la maladie ou de toxicité dose-limitante, la durée totale du traitement sera de 1 an.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évalue la toxicité de la gemcitabine administrée par voie intrathécale dans un schéma d'augmentation posologique limité.
Délai: 1 an
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1 an
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Détermination de la dose maximale tolérée de gemcitabine administrée par voie intrathécale.
Délai: 4 semaines
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La DMT de la gemcitabine IT sera la dose à laquelle moins de 20 % des patients subissent une DLT telle que définie précédemment.
Les escalades sont prévues par groupes de trois patients, avec trois patients supplémentaires à ajouter à la première indication de DLT.
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4 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Définir la pharmacocinétique plasmatique et LCR de la gemcitabine et de son principal métabolite, la 2', 2'-difluoro-désoxyuridine (dFdU) après administration intrathécale.
Délai: 1 an
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1 an
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Documentation de toute réponse suite à l'administration intrathécale de gemcitabine.
Délai: 1 an
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1 an
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Étudiez l'expression des MMP chez les patients pédiatriques et adultes atteints de diverses maladies primaires.
Délai: 1 an
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1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Tumeurs du système nerveux central
- Tumeurs du système nerveux
- Tumeurs méningées
- Méningite
- Carcinomatose méningée
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Gemcitabine
Autres numéros d'identification d'étude
- H10564 IT Gemcitabine
- I.T. Gemcitabine (AUTRE: Baylor College of Medicine)
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