Métronidazole pour la tuberculose pulmonaire (Corée du Sud)

CONTEXTE:

Malgré des données in vitro significatives indiquant que le métronidazole est actif contre Mycobacterium tuberculosis (MTB) maintenu dans des conditions anaérobies, l'utilité de cet agent n'a pas été soigneusement évaluée dans la maladie humaine en raison du manque d'efficacité dans les modèles murins de tuberculose (TB). Contrairement à la maladie chez les rongeurs, cependant, la maladie humaine est caractérisée par des types discrets de lésions comprenant à la fois des zones aérobies (cavités) et anaérobies (nodules nécrotiques caséeux). Des expériences récentes sur des primates non humains ont démontré que les lésions nécrotiques caséeuses fermées sont très anoxiques et sont donc susceptibles de contenir des bacilles anaérobies très sensibles au métronidazole. Des études récentes chez des lapins infectés par la tuberculose ont montré que la thérapie au métronidazole est très efficace dans un modèle animal qui récapitule cette caractéristique de la maladie humaine. Ces deux études soutiennent la possibilité que le métronidazole puisse avoir une activité unique contre une sous-population anaérobie de bacilles dans les maladies humaines. Ces sous-populations peuvent être responsables de la durée prolongée de la chimiothérapie généralement utilisée dans la chimiothérapie de la tuberculose, car les bactéries anoxiques sont très résistantes aux effets stérilisants des agents antituberculeux de première intention. Un petit essai clinique de métronidazole dans une population indienne suggère également que cet agent pourrait avoir un rôle important méconnu dans le contrôle de la tuberculose humaine.

OBJECTIFS :

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la capacité du métronidazole à tuer une sous-population anaérobie de Mycobacterium tuberculosis chez les patients atteints de tuberculose multirésistante (TB-MDR). Afin d'aborder cette sous-population dans le contexte de la maladie, cette étude combine des mesures traditionnelles de l'efficacité des médicaments, y compris le taux d'expectoration des organismes, avec une technique d'imagerie fonctionnelle, [(18) F]-fluoro-2-deoxy -D-glucose -tomographie par émission de positrons - tomodensitométrie à haute résolution (FDG-PET-HRCT) qui n'a pas été appliquée auparavant au suivi de la chimiothérapie antituberculeuse. De plus, cet essai clinique évaluera la tolérance et l'efficacité préliminaire du métronidazole (500 mg trois fois par jour (t.i.d.) lorsqu'il est administré en association avec un traitement antituberculeux standard de deuxième intention.

MÉTHODES :

Type d'étude à mener :

Étude de phase II randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo.

Population à étudier :

La population de l'étude sera tirée de sujets du National Masan Tuberculosis Hospital (NMTH), Changwon, République de Corée. Sujets se présentant au NMTH qui ont déjà été traités avec des agents de première ligne et qui sont multirésistants (MDR), définis comme ayant des isolats de tuberculose résistants au moins à l'isoniazide et à la rifampicine, et sont donc éligibles pour le médicament antituberculeux de deuxième ligne la thérapie sera incluse.

Régime de traitement et période(s) de traitement :

Tous les patients recevront soit : (1) une cure de 8 semaines d'agents de deuxième ligne standard plus un placebo t.i.d., ou (2) une cure de 8 semaines d'agents de deuxième ligne standard plus 500 mg t.i.d. métronidazole. Au total, soixante sujets seront répartis en deux cohortes de 30 patients chacune. Après 8 semaines, tous les sujets reviendront à la chimiothérapie standard de soins (SOC) selon les procédures normales au NMTH. Selon les normes de soins de l'hôpital, les patients continuent de prendre des médicaments de deuxième intention pendant 18 à 24 mois après la conversion des cultures d'expectoration.